導語：臨床試驗結果顯示，普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗用于治療小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的安全性和耐受性良好，并在療效上體現了驚人的效果，整體ORR高達46%，而PD-1/L1治療失敗患者亞組的ORR也達到了43%，治療持續時間可達18個月。

紐約2021年5月24日 /美通社/ -- 萬春醫藥（NASDAQ：BYSI）一家專注于開發新型抗癌療法的全球性生物制藥公司，宣布將在2021年6月4日至8日舉辦的2021ASCO年會上，報告公司藥物研發管線中的核心產品普那布林最新的五項研究成果。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會是臨床腫瘤領域最重要、最為權威的學術交流年度盛會之一。屆時，大會將會匯集全球優秀的腫瘤學專家一起分享探討當前國際最前沿的臨床腫瘤學科研成果和治療技術。受疫情影響，2021年會議改為線上進行。

其中，特別值得一提的是“普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗治療復發性小細胞肺癌患者的I期臨床試驗”，該研究入選了“肺癌—非小細胞肺癌—局部-區域/小細胞/其他胸部癌癥專場”壁報展示。相關研究結果摘要已經在ASCO官網在線公布（https://meetinglibrary.asco.org/record/198878/abstract）。

三聯免疫方案在SCLC二三線治療中獲得重大突破

該臨床研究由萬春醫藥和BMS聯合支持，在Big Ten Cancer Research Consortium中開展研究（BTCRC-LUN17-127）。該研究為劑量遞增的Ⅰ期研究，采用了3+3設計，入組接受既往鉑類化療（±PD-1/ L1）時或之后有進展的小細胞肺癌患者（不限分期）。主要目的是確定劑量限制性毒性（DLT）和Ⅱ期推薦劑量（RP2D）。

2018年9月至2020年11月期間，研究入組17例小細胞肺癌患者，1例撤回知情同意，未接受研究治療。入組患者的中位年齡為59歲（43～78歲），其中女性9例（56%），10例（63%）既往曾接受檢查點抑制劑（CPI）。

在接受研究治療的16例患者中，8例接受了普那布林1級劑量（20mg/㎡）的治療，8例接受普那布林2級劑量（30mg/㎡）的治療，30mg/㎡劑量被確定為RP2D。研究未報告治療相關的死亡病例。常見AEs（不良藥物反應）包括結腸炎、轉氨酶和脂肪酶升高，均在使用類固醇治療后痊愈，無后遺癥。

接受二線治療（鉑類藥物失敗）的6例患者ORR為50%，其中三名患者部分緩解（PR），目標病灶的最佳腫瘤減少率分別為100%、53%和45%。另外一組接受三線治療（鉑類藥物和PD-1/ PD-L1失敗）的7例患者ORR為43%，其中3例患者PR，最佳的腫瘤減少率分別為78%、75%和52%。這3名PR患者的PFS（無進展生存期）分別為3個月、5個月（仍在治療中）和18個月。

普那布林是一種First-In-Class選擇性免疫調節微管結合劑（SIMBA），通過誘導樹突狀細胞成熟，激活T細胞發揮免疫抗腫瘤作用。本項臨床試驗結果表明，普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗的安全性和耐受性良好，并具有良好的有效性信號（ORR：46%）。在既往接受抗PD-1/L1抗體治療失敗的患者中的研究結果顯示，聯合治療能夠使患者對檢查點抑制劑（CPI）治療重新和持續應答（ORR：43%，1個PR病人治療持續時間達18個月）。后續將對接受過CPI治療的復發性小細胞肺癌患者進行Ⅱ期臨床研究，以確定三聯免疫方案的臨床活性和降低免疫毒性的初步信號。

小細胞肺癌免疫治療任重道遠

小細胞肺癌是嚴重威脅患者生命健康的常見惡性腫瘤之一。小細胞肺癌是一種侵襲性強、快速倍增、易發生廣泛轉移的腫瘤，雖然僅占肺癌患者總數的13-15%，但惡性程度較高，多數患者預后不良。吉林省腫瘤醫院2014年～2016年的統計數據顯示，中國小細胞肺癌患者占總體肺癌患者的18%～20%左右。

小細胞肺癌可分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。小細胞肺癌倍增時間短，病情進展迅速，早期出現轉移，盡管小細胞肺癌對放化療敏感，但復發耐藥的發生不可避免，目前以依托泊苷和鉑類藥物為基礎的一線治療仍是絕大多數LS-SCLC患者的標準治療方案，在過去三十年中，小細胞肺癌的治療幾乎毫無進展。因此改善小細胞肺癌的治療一直是臨床面臨的棘手問題。同時現在關于小細胞肺癌的免疫臨床研究中，使用納武利尤單抗/+伊匹木單抗的ORR是10%~23%， PFS為1.4-2.6個月 ^[1] 。

在二線治療方面，CheckMate-331研究顯示，相比化療，納武利尤單抗二線治療ES-SCLC未明顯改善患者OS（7.5個月vs8.4個月，HR=0.86）^[2]。在三線治療方面，納武利尤單抗和帕博利珠單抗雖已獲批用于ES-SCLC三線及以后線治療，但缺乏預測療效和毒性的生物標記物，加上治療費用高，阻礙了患者的臨床用藥，而且治療對患者生存改善有限，患者總生存期（OS）僅為8個月左右^[3]。

CheckMate-451研究顯示，與安慰劑相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗用于化療進展后ES-SCLC患者的維持治療未能顯著延長OS，納武利尤單抗單藥維持治療也未改善患者OS^[4]。一項旨在評估不同劑量與給藥方案的納武利尤單抗單藥治療和納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療，對于晚期或轉移性實體瘤的安全性和療效的多中心開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，納武利尤單抗/+伊匹木單抗未能進一步提高患者總生存。

腫瘤免疫激活療法有望成為免疫治療新基石，未來可期

正如前述，盡管已有的免疫療法在小細胞肺癌的治療方面取得了部分進展，但在確定最佳治療策略和預測生物標志物以及接受檢查點抑制劑（CPI）治療后進展患者制定有效的治療策略方面仍有大量待研究的工作。

為了使更多小細胞肺癌患者獲益，萬春醫藥基于既往普那布林聯合納武利尤單抗研究的優異結果，以及普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗臨床中表現出的良好的安全性和耐受性，最終確定了本臨床研究的三聯免疫治療方案，即普那布林+納武利尤單抗+伊匹木單抗。

“小細胞肺癌仍然代表著巨大的醫療需求未得到滿足的領域。這項研究支持以下假設：在納武利尤單抗+伊匹木單抗方案中添加普那布林可以顯著提高2/3線小細胞肺癌的應答率。這項研究規模較小，但即使是以前對檢查點抑制劑失敗或產生耐藥性的患者，也具有持久的應答和較高的腫瘤縮小率。該研究還研究了與免疫相關的AEs，令人振奮的是，我們的假設支持普那布林由于PDE-4抑制作用而可以減少這些限制治療的AEs。”羅伯特·伍德·約翰遜醫學院助理教授Jyoti Malhotra說。

萬春醫藥首席執行官黃嵐博士說：“普那布林是全球首個刺激樹突狀細胞成熟，增強抗原遞呈的免疫小分子藥物，有望成為PD-1/L1以外免疫治療的新基石。普那布林與PD-1/L1+CTLA-4的聯用，可以增強抗原生成和抗原遞呈給T細胞。這是一項概念驗證性研究，將普那布林定位為現有和新興IO方案的基石，以提高應答率，逆轉耐受性，降低免疫相關的AEs，最終使更多患者獲益。”

參考文獻：

有關此試驗（NCT03575793）的更多信息，請訪問：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03575793?cond=plinabulin&draw=2&rank=8