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中國(guó)蘇州和美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市2020年11月30日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司與密西根大學(xué)達(dá)成協(xié)議，將獲得一項(xiàng)基于蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技術(shù)開(kāi)發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨(dú)家權(quán)益。該臨床候選物已進(jìn)入IND申報(bào)試驗(yàn)階段。
MDM2是腫瘤抑制因子p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子之一，在腫瘤中高表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到重要的作用。MDM2抑制劑通過(guò)高親和力結(jié)合MDM2蛋白，阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53腫瘤抑制活性[1]。然而MDM2抑制劑還存在一些問(wèn)題，包括劑量受到血液學(xué)及相關(guān)毒性的限制等。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)靶向MDM2用于腫瘤治療的新策略。而PROTAC技術(shù)是通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）誘導(dǎo)靶向蛋白降解的一種全新技術(shù)。此技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)受到來(lái)自學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注。區(qū)別于傳統(tǒng)的占據(jù)驅(qū)動(dòng)（occupancy-driven）的藥理學(xué)原理，事件驅(qū)動(dòng)(event-driven)的PROTAC技術(shù)具有諸多優(yōu)勢(shì)，比如具有高活性、高選擇性，催化降解作用模式，靶向不可成藥靶點(diǎn)等[2]。
亞盛醫(yī)藥共同創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問(wèn)、密西根大學(xué)Warner-Lambert/Parke-Davis醫(yī)學(xué)教授、內(nèi)科教授、藥理學(xué)教授和藥物化學(xué)專業(yè)教授、密西根醫(yī)療創(chuàng)新中心主任王少萌博士是這一研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。王少萌教授課題組通過(guò)運(yùn)用PROTAC技術(shù)，對(duì)他們之前開(kāi)發(fā)的MDM2抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了能夠有效誘導(dǎo)MDM2快速降解的高效MDM2降解劑。MDM2降解劑可以在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全并持久地抑制腫瘤的生長(zhǎng)[3]。
王少萌博士表示：“PROTAC作為新穎的誘導(dǎo)蛋白降解方式已成為一種全新的藥物發(fā)現(xiàn)策略。研究表明，PROTAC誘導(dǎo)MDM2降解不僅可以增強(qiáng)MDM2抑制劑活性和有效性，而且可以維持MDM2蛋白處于長(zhǎng)期抑制的水平，此項(xiàng)技術(shù)為臨床上治療MDM2驅(qū)動(dòng)的白血病及其他類型的腫瘤提供了新的研究策略。我們期待亞盛醫(yī)藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。”
亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士表示：“PROTAC技術(shù)的興起與突破是小分子藥物研發(fā)的又一革命性進(jìn)展，該技術(shù)以其可靶向傳統(tǒng)“不可成藥”蛋白的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受業(yè)界關(guān)注。我們很高興與密西根大學(xué)達(dá)成此項(xiàng)協(xié)議，從而涉足基于PROTAC技術(shù)的MDM2蛋白降解劑研發(fā)的新興領(lǐng)域，也是對(duì)亞盛現(xiàn)有產(chǎn)品線的重要擴(kuò)充。我們將加快對(duì)這一MDM2蛋白降解劑的研究及開(kāi)發(fā)，早日為尚未滿足、急需的臨床需求提供有效的治療選擇。”
| 參考資料 |
| [1]. Zhao, Y.; Aguilar, A.; Bernard, D.; Wang, S. Small-molecule inhibitors of the MDM2-p53 protein-protein interaction (MDM2 inhibitors) in clinical trials for cancer treatment. J. Med. Chem. 2015, 58, 1038?1052. |
| [2]. Lai, A. C.; Crews, C. M. Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nat Rev. Drug Discov. 2017, 16, 101-114. |
| [3]. Ryan P. Wurz and Victor J. Cee. Targeted Degradation of MDM2 as a New Approach to Improve the Efficacy of MDM2-p53 Inhibitors. J. Med. Chem. 2019, 62, 445?447. |
關(guān)于亞盛醫(yī)藥
亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的處于臨床開(kāi)發(fā)階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。
亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個(gè)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國(guó)、美國(guó)及澳大利亞開(kāi)展40多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。用于治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種HQP1351已在中國(guó)遞交新藥上市申請(qǐng)，該品種獲得了美國(guó)FDA審評(píng)快速通道及孤兒藥認(rèn)證資格。截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得6項(xiàng)FDA孤兒藥資格認(rèn)證。
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