加州海沃德2018年7月18日電 /美通社/ -- Pact Pharma 日前已籌集了1.2億美元的風險融資，用于攻克迄今為止最為復雜的個性化診療形式之一的靶向新抗原T細胞。在谷歌旗下Google Venture的支持下，公司正在運用信息化思維來打造這一超個性化診療方案。

這一方案的難點在于，如何將這一技術轉化應用至可比其他細胞診療方案治療更多患者的多元化診療產品當中。

在以往，研發新抗原的公司們主要致力于利用腫瘤的特異性突變，來研發能引起免疫反應的腫瘤疫苗。

而Pact的方法則更雄心勃勃。它使用新抗原作為“誘餌”，來從患者血液中篩選出較為少見的抗腫瘤T細胞，然后運用這些細胞中的信息來打造自體T細胞診療方案。

今年5月，Pact完成了由Google Venture領投的9550萬美元的B輪融資，Canaan Partners、AbbVie Ventures、Casdin Capital、DROIA、Foresite Capital、Invus、Pontifax、Taiho Ventures和雙湖資本也參與了本輪融資。Pact成立于2016年，并曾在16年末完成了由Google Venture領投的3000萬美元的A輪融資。

信息驅動型精準醫療是Google Venture在投資中的一個關鍵領域，目前GV已投資的企業包括以基因技術為基礎的公司Foundation Medicine Inc.、Grail Inc.、Freenome Inc.、LifeMine Therapeutics Inc.、23andme Inc.；醫療大數據公司Flatiron Health、DNAnexus Inc.、Owkin Inc.；以及基于新抗原的癌癥疫苗公司Gritstone Oncology Inc.。此外，GV還在基因編輯領域占有一席之地，它曾在2015年參與Editas Medicine的1.2億美元的B輪融資。

而B輪融資中的第二大投資者Canaan，則是被公司可為每一位患者量身定制治療方案的技術所吸引，Pact董事會成員同時也是Canaan的普通合伙人Nina Kjellson表示，這是對超個性化診療手段將會是未來癌癥治療的主流方式的認可。

目前，大多數個性化醫療產品僅包含一到兩種針對特定患者本人的要素，比如靶向治療特定突變，或使用患者的自體細胞作為起始原料，但剩余產品部分均為無差異標準化的。而Pact的診療方案則是從始至終幾乎每一步驟都在進行個性化定制。

Pact會為每一位患者分別進行個性化測序、生物信息學分析、免疫測定、基因工程和細胞制造的工作，這確保了他們的個性化診療產品，會依據患者自身的腫瘤和免疫系統情況來進行精確定制。

然而這也引發了一些疑問，公司能否在這種多模型的生產流程中保持合理的營業成本。

對此，Pact臨時總裁、Google Venture普通合伙人Blake Byers認為，細胞療法生產技術的創新速度使其成為可能。他表示，在過去的五年間，這一領域內的技術進步已經大大削減了生產CAR-T細胞所需的成本和時間。

“我們和一系列擁有著閉環技術和標準化生產流程的勞動力密集型新公司達成了合作，以便在制備過程中獲得額外的效率。”Byers向BioCentury表示。已經至少有6家公司正在研發全自動或半自動的細胞治療產品生產系統，以向藥品開發商們銷售。

Byers相信，Pact制造針對腫瘤特異性突變的T細胞的能力，將會使得CAR-T細胞療法在血液癌中的成功應用擴展到實體瘤的治療當中。“對于實體瘤，我們必須要能更精準地區分癌細胞和健康細胞，并且要準確地描述出癌細胞的不同之處。”

Kjellson表示，公司在尋求可行的監管路徑，以及定價模型、補償機制和制造方式時，就已經開始了第一階段的T細胞療法。她在私下里表示，“我們正在著手研究變革抗癌領域下一代細胞療法的標準。”

從治療的角度來看，這些標準包括選擇性殺死實體瘤的能力，使用通過免疫測定驗證的靶標，以及使用擴增程度最小且易于移植的T細胞。此外，她還表示，Canaan還在尋找能以更短時間、更低成本生產細胞治療產品的方法。

“我們成功的關鍵因素之一，就是把信息化作為了關鍵的啟動工具，而非在事后才想到這一手段，” Kjellson說道，“研究過程中的每一部分，都會涉及大量的數據整合和適當的機器學習，以便從每一次實驗中都能獲得較大收獲。”

Pact計劃在明年開始第一次新藥臨床試驗的申報。

Byers表示，Pact診療方案的目標是運用產品來增強患者自身的免疫系統，而非研發一個優于患者自體免疫系統的產品來代替它。他指出，包含6月份在Nature Medicine上發表的關于有耐藥性的轉移性乳腺癌的研究在內的，有關腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的文獻研究表明，靶向新抗原內源性T細胞可以有效地對抗腫瘤。

“TILs和檢測點抑制劑都表明，患者體內本身就存在擁有顯著治療效果的T細胞，”Byers說道，“我們正試圖充分利用免疫系統的這一特質，從中提取出最優的T細胞抗原受體（TCRs），然后嘗試制造出合成的TIL。”

療法的基礎是內源性TILs療法，具體包含從切除的腫瘤組織中擴增、篩選，以及過繼轉移其中的一組T細胞。

Pact通過將新抗原特異性TCR融入從患者血液中新提取出的淋巴細胞中，來制備出合成TILs。Byers表示，“我們的優勢在于，可以制備出患者所需的具體的細胞類型和細胞數量。”

不同于標準化的TIL療法，Pact的療法直接從血液，而非培養的腫瘤樣本中，來分離靶向新抗原T細胞，這意味著這一療法可以用于治療腫瘤中T細胞含量偏少的患者，以及那些難以獲取腫瘤樣本的患者。

Pact技術聯合創始人James Heath表示，公司的目的是為每一位患者“設計和提供”類TIL免疫應答。Heath現在是西雅圖系統生物學研究所的所長和教授，他在加州理工學院的實驗室研發了基于納米粒子的免疫分析技術。

Pact的另外兩位技術聯合創始人分別為加州大學洛杉磯分校的醫學、外科、分子和藥理學教授Antoni Ribas，以及諾貝爾獎獲得者、曾任加州理工學院校長的生物學教授David Baltimore。Ribas還是采用“合成致死”療法治療腫瘤的Tango Therapeutics Inc.的聯合創始人。Baltimore也曾幫助創立免疫治療公司 Immune Design Corp. 和 Calimmune Inc.。

Byers表示，Heath的被稱作“imPACT”的磁性納米技術是整個公司設立的基石，因為這一技術使得Pact可以從血液中發現并捕獲新抗原特異性T細胞，通常這些細胞集中于腫瘤當中，而在血液里較為少見。“他們所解決的是，如何增加可捕獲T細胞的復合物的親和力，以便來捕獲這些非常罕見的T細胞。”

這些納米粒子的表層覆有蛋白質復合物，而這些蛋白質復合物里含有附著在HLA分子上的潛在的新抗原肽，同時這些納米粒子還被可識別這些肽的DNA條形編碼所標記。

此外，至少有包含Neon Therapeutics Inc.在內的其他公司，也在研發新抗原特異性T細胞療法。不同于Pact采用磁性技術來分離新抗原特異性T細胞，Neon的NEO-PTC-01技術主要包含了名為NEO-STIM的離體共培養過程，在這一過程中，患者體內的新抗原特異性T細胞會被將變成新抗原的肽所刺激，從而進行擴增。2018年6月26日，Neon通過在納斯達克上市，籌集到了1億美元的資金。

Pact和Neon均拒絕就對方的技術發表評論。

為了進行個性化細胞療法，Pact首先對患者的腫瘤組織樣本進行DNA和RNA測序，然后運用生物信息化手段來識別導致肽突變的腫瘤突變。公司的算法可以推斷哪些HLAΙ類分子上的突變肽可能會被CD8+T細胞所識別。

Byers表示，盡管Pact的生物信息學手段看起來和以往在新抗原癌癥疫苗中普遍運用的手段很相似，但其主要區別在于，Pact并沒有嚴格測算哪種新抗原將會最具免疫原性，而是廣撒網之后交由它的imPACT免疫分析技術來尋找。

“在我們的算法中，我們不需要那么精準地去測算，”他說，“只需要保證所有的新抗原都已經被包含在內。”

Pact為每一位患者合成其個體所需的新抗原，然后把它們裝載至重組后的HLAΙ類分子上，并將肽-HLA復合物組合成四聚體。公司用約10萬個負載新抗原的四聚體，覆著在被DNA條形編碼所標記的磁性納米粒子上，并與從患者血液中提取的CD8+T細胞相混合，然后運用磁性技術分離那些同納米粒子相結合的新抗原特異性T細胞。

之后，這些細胞將被置于微流控系統當中，這一系統可以捕獲單獨的T細胞個體，并能通過讀取熒光DNA條形編碼來識別出每個人的新抗原。

接下來，這些細胞將會從微流控芯片中篩選出，并被測序其TCRalpha鏈和TCRbeta鏈，之后TCRalpha鏈和TCRbeta鏈將會被應用至Pact的細胞療法當中。

“只差一步，我們就可以證實新抗原的存在，并獲得與這一新抗原相對應的TCR，”Byers表示。他還補充說，因為這些TCRs已經被胸腺的自身反應性所過濾，所以它們不太可能會脫靶。

公司還表征了新抗原特異性T細胞的基因表達，以便來發現哪些更適用于細胞療法。

Byers表示，目前Pact運用imPACT技術可篩選出約100種預設的新抗原，隨著公司對于有效新抗原的理解更加深刻，這一數字可能還會有所下降。

在從CD8+T細胞中識別出新抗原特異性TCR的序列后，Pact使用暫未公開的技術，將這些序列應用至從患者血液中提取的CD4+和CD8+T細胞中。

Byers表示，Pact“插入”新抗原特異性TCR序列，是一種消除T細胞內源性TCR的方法，以便在生理水平上呈現新TCR。

“我們需要盡可能制備出同正常T細胞一樣的T細胞，TCR過表達可能并不是較有效的手段。”Byers說道。

制備的工程細胞通過培養而擴增，然后被重新注入患者體內。

根據Byers的說法，Pact可能會將含有單一TCR的細胞診療產品應用至臨床，但計劃會很快轉向含有三個TCR的產品

公司目前還暫未確定這一療法的指征。Byers表示，由于新抗原的存在與較大的腫瘤突變負擔相關，Pact的療法可能不會針對那些突變負擔較低的患者，同時他補充說，療法也將不會針對那些能被現有免疫療法很好治療的指征。

Byers表示，Pact希望通過調整其篩查系統，來使它能夠用于篩查任何人類HLAΙ類等位基因，以便使這一治療方法能被更多患者所使用。目前篩查系統只能用于HLA-A02等位基因，這一等位基因在歐洲人群中普遍存在，且是攻克TCR療法的主要目標。

公司現在有能力針對每一種類型的HLA分子制作納米粒子，盡管“為了使這一療法能更好地應用于臨床，我們還有許多工作要做。”Byers說道。

Kjellson表示，一個主要的風險是，Pact能否在申報第一次新藥臨床試驗的計劃時間內，將其生產流程“鎖定”入美國食品藥品監督管理局（FDA）所允許的范圍內，這意味著公司需要引進合適的人才。

Byers表示，另一個風險是，雖然已有大量文獻證明了新抗原特異性T細胞在免疫治療中的作用，但是Pact能否可靠地找出具有強效抗腫瘤免疫力的T細胞這一點，仍然暫未得到證實。

“如果我們不能識別出最具治療相關性的T細胞，那就可能會失敗。因為一旦我們選擇了錯誤的TCRs，那么即使其他的步驟都是正確的，也會無濟于事。”Byers說道。

他認為，由于Pact的技術要求它為每一位患者做出一系列的實時決策，公司已經做好隨時更新其選擇新抗原和TCR的算法的準備。

“這使得我們有機會從每一位患者身上進行研究與學習，而這是以往的藥物研發從未真正做到過的，”Byers表示，“如果我們可以將這些信息系統體系化，那我們的技術就能在每一次治療當中得以完善。”

他承認公司需要和FDA合作，來明確哪些內容需要修正以及如何修正。“最壞的情況就是會進行別的審批流程，但我們仍會欣然接受，因為我們知道這將改進現有的治療手段。”

Byers認為，就像在軟件行業一樣，產品概念在藥物研發領域中，也會隨著時間的推移而發展的更加完善。“我們還處于早期階段，但隨著軟件較佳實踐與科學較佳實踐的結合，這會是一個非常有意義的時期。”

他表示，如果想要進入更大的市場，則需要有創新的準入標準的支持。Pact需要開始考慮“與臨床護理中心合作，找出顯著的成本改善方式，以便提升患者的體驗，并改變臨床護理流程，使患者在社區就可以接受治療。”

“如果我們想要實現我們渴望達成的影響，并在長時間內保持公司的獨立，那我們就需要開始思考未來了。”他說道。