法國卡斯特爾2024年8月30日 /美通社/ -- 皮爾法伯于2024年7月26日宣布，人用藥品委員會（CHMP）已發布正面意見，建議批準BRAFTOVI®（恩考芬尼）與MEKTOVI®（比美替尼）聯合用于治療攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者。該正面意見將提交給歐洲委員會，預計今年晚些時候將公布歐盟批準的決定。
皮爾法伯首席執行官Eric Ducournau表示："目前BRAFV600E突變的晚期NSCLC患者可選擇的治療方法有限，而CHMP的正面意見標志著我們在為這些患者提供其他有效的靶向治療選擇方面邁出了關鍵一步。我們期待歐盟委員會決定讓歐洲的非小細胞肺癌患者可以使用 BRAFTOVI® + MEKTOVI®療法。"
全球性開放標簽、多中心、非隨機II期PHAROS試驗，支持了CHMP的正面意見，該試驗包括來自5個國家56個研究中心的98名患者。1
在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），試驗的主要終點【由獨立放射學審查（IRR）確定的客觀緩解率 （ORR）】已達到要求。PHAROS試驗顯示，BRAFTOVI®和MEKTOVI®為攜帶BRAFV600E突變的晚期NSCLC患者帶來了顯著的臨床獲益。從未接受過治療的患者（59人）ORR為75%（95% CI：62，85），其中59%的緩解狀態持續至少12個月。對于既往接受過治療的患者（39人），ORR為46%（95% CI: 30，63），其中33%的患者的緩解狀態維持了至少12個月。1
據獨立放射學審查（IRR）評估，從未接受治療組的中位無進展生存期（PFS）無法估計（95% CI：15.7，NE），既往接受治療組的中位無進展生存期為9.3個月（95% CI：6.2，NE）。兩個亞組的中位總生存期（OS）均無法估計（NE）。1
在PHAROS試驗中觀察到最常見（≥20%）的治療相關不良反應包括惡心（50%）、腹瀉（43%）、疲勞（32%）和嘔吐（29%）。有14%的患者出現治療相關的嚴重不良事件（AEs）最常見的是結腸炎（3%）1。 報告的一例5級治療相關不良事件（TRAE）為顱內出血。
BRAFTOVI® + MEKTOVI®目前在歐洲被批準用于治療攜帶BRAFV600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。2,3 BRAFTOVI®聯合西妥昔單抗也被批準用于治療接受過系統治療的攜帶BRAFV600E突變轉移性結直腸癌（mCRC）成年患者。2023年10月12日，皮爾法伯的合作伙伴輝瑞公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準BRAFTOVI® + MEKTOVI®用于治療經FDA批準檢測發現的BRAFV600E突變的轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）成年患者。4
關于PHAROS
PHAROS（NCT03915951）是一項正在進行的開放標簽、單臂、多中心、非隨機的II期臨床試驗，旨在確定BRAFTOVI®（恩考芬尼450mg QD）聯合MEKTOVI®（比美替尼45mg BID）在98名攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。這些患者包括從未接受過治療和接受過鉑類化療和/或抗PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。突變通過患者當地實驗室進行下一代測序或聚合酶鏈反應檢測來確定。主要終點為根據RECIST v1.1通過獨立放射學審查（IRR）確認的ORR；次要目標包括緩解持續時間（DoR）、PFS和OS等其他療效終點以及安全性。該試驗在意大利、荷蘭、韓國、西班牙和美國的56個研究機構進行。
PHAROS試驗由輝瑞公司贊助，并在皮爾法伯的支持下進行。
關于BRAFV600E突變的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)
肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，全球每年有近180萬人死于肺癌。14 在全球范圍內，肺癌占所有癌癥的12.4%，每年新發病例超過220萬。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%。5,6
目前，估計多達69%的晚期NSCLC患者在多個基因中存在可靶向治療的突變。13
這些突變可以發生在多個基因中，其中一種是v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）突變，會導致1%-5%的NSCLC病例。16
BRAF突變通過改變MAP激酶（MAPK）信號通路來刺激腫瘤細胞的生長和增殖。1 最常見的BRAF突變之一是BRAFV600E，發生在約1%-2%的非小細胞肺癌（NSCLC）病例中。7
研究表明，與僅抑制BRAF相比，同時抑制BRAF和下游的絲裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的緩解率。12
精準醫學正越來越多地被用在攜帶基因變化（例如BRAFV600E突變）的NSCLC患者身上。這些基因變化可通過生物標志物測試進行檢測。9,10 近年來，隨著靶向治療的進步和生物標志物檢測的廣泛使用，NSCLC的死亡率已顯著降低。11
關于BRAFTOVI®+MEKTOVI®
BRAFTOVI®（恩考芬尼）是一種強效且具有高度選擇性的BRAF抑制劑，其藥理特征與其他BRAF抑制劑不同；MEKTOVI®（比美替尼）是一種強效且具有選擇性的MEK抑制劑。這兩種藥物通過抑制MAPK通路中的激酶來發揮作用，從而產生具有臨床相關性的抗腫瘤活性。MAPK通路在BRAFV600突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中會被持續性地激活。已有研究證明，許多癌癥都出現了該通路激活不受控制的現象，包括黑色素瘤、結直腸癌（CRC）和NSCLC。1,15
2018年，歐盟委員會批準BRAFTOVI®+MEKTOVI®用于治療具有BRAFV600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。該批準是基于隨機、主動對照、開放標簽、多中心III期COLUMBUS試驗的結果。
2020年，BRAFTOVI®獲得歐盟批準，與西妥昔單抗聯合用于接受過系統治療、攜帶BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌成人患者。該批準是基于隨機、主動對照、開放標簽、多中心III期BEACON CRC試驗的結果。
輝瑞擁有BRAFTOVI®和MEKTOVI®在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區所有國家的獨家商業權利。小野制藥有限公司擁有這兩種產品在日本和韓國的獨家商業權，Medison擁有以色列的獨家商業權，皮爾法伯擁有這兩種產品在所有其他國家（包括歐洲和亞太地區）的獨家商業權。
與BRAFTOVI®和MEKTOVI®使用有關的完整產品信息和安全信息均載于《產品特性摘要（SmPC）》中。該概要已在在歐洲公共評估報告（EPAR）中發布，并有所有歐盟官方語言的版本可供閱覽。完整的SmPC可訪問：https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf 和 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf
參考文獻
1 Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.2023;41:21,3700-3711. 2 European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi. Last accessed: November 2023. 3 European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi. Last accessed: July 2023. 4 Pfizer Inc. U.S. FDA Approves Pfizer's BRAFTOVI® + MEKTOVI® for BRAF V600E-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers- braftovir-mektovir-braf-v600e. Last accessed: November 2023. 5 World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2020: Lung cancer fact sheet. Available at: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Last accessed: November 2023. 6 American Cancer Society. What is lung cancer? Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung- cancer/about/what-is.html. Last accessed: November 2023. 7 Planchard, D., Sanborn, R.E., Negrao, M.V. et al. BRAFV600E-mutant metastatic NSCLC: disease overview and treatment landscape. npj Precis. Onc. 8, 90 (2024). https://doi.org/10.1038/s41698-024-00552-7 8 Yan N, Guo S, Zhang H, et al. BRAF-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment Status and Future Perspective. Front Oncol. 2022;12:863043. doi: 10.3389/fonc.2022.863043. 9 Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl. 4), iv192-iv237. Doi:10.1093/annonc/mdy275. 10 König D, Savic Prince S, Rothschild SI. Targeted therapy in advanced and metastatic non-small cell lung cancer. An update on treatment of the most important actionable oncogenic driver alterations. Cancers. 2021;13(4), 804. doi:10.3390/cancers13040804. 11 Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7), 640–649. doi:10.1056/NEJMoa1916623. 12 Khunger et al. Dabrafenib in combination with trametinib in the treatment of patients with BRAFv600-positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer: clinical evidence and experience. Ther Adv Respir Dis 2018, Vol. 12: 1–9. 13 Fois S. S et al. Molecular Epidemiology of the Main Druggable Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 612. 14 Cancer Today. All Cancers Factsheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf. Last accessed: July 2024. 15 Delord J-P, et al. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5339-5348. 16 Planchard, David et al. Journal of Thoracic Oncology, 2021 Volume 17, Issue 1, 10 - 115 |
