德國殷格翰2024年5月10日 /美通社/ -- 近日，勃林格殷格翰發布了BI 764524的I/IIa期研究HORNBILL的積極數據，該研究是首個探索糖尿病黃斑缺血（DMI）治療選擇的研究。研究發現，BI 764524單次和多次玻璃體內給藥后耐受性良好，研究達到其主要安全性終點，并顯示出潛在療效的早期跡象^[1]。

DMI是糖尿病視網膜病變（DR）的一種常見的、不可逆的并發癥，可能導致失明^{[1],[2],[3],[4]}。當中央視網膜的感光組織長時間未能獲得足夠的血液供應時，就有可能發生DMI。DMI目前尚無獲批療法。

當前，晚期DR的標準治療包括玻璃體內抗VEGF治療或侵入性激光治療。然而，一些患者盡管接受了這些治療，病情仍出現進展^[5]。BI 764524的作用機制新穎，通過抑制Sema3A通路使缺血區域血管再生，可能克服抗VEGF和激光治療的局限性^[1]。

斯坦福大學醫學院拜爾斯眼科研究所眼科及醫學和兒科學教授兼本試驗的主要和協調研究者Quan Dong Nguyen（MD, MSc, FARVO, FASRS）表示，"HORNBILL研究的結果非常鼓舞人心。研究結果表明可能存在一條早期干預途徑，這條途徑可能降低糖尿病視網膜病變患者發生危及視力的不可逆并發癥（如DMI）的風險，甚至可能預防這種并發癥的發生。視網膜無灌注是糖尿病視網膜病變患者發生視力喪失的關鍵驅動因素。然而，在HORNBILL研究之前，尚未將視網膜無灌注作為潛在治療靶點進行探索。"

勃林格殷格翰視網膜健康負責人Ulrike Graefe-Mody（Ph.D.）表示，"視網膜疾病（如糖尿病視網膜病變和DMI）帶來的視力喪失對生活質量具有破壞性影響。今天分享的研究結果是在實現我們愿景的方向上邁出的重要一步，我們的愿景是開發精準治療方案，在不可逆損傷發生之前，在正確的時間為正確的患者提供正確的治療，以阻止視力喪失。我們將啟動一項IIb期研究，進一步探索BI 764524的安全性和療效。"

HORNBILL是在2024年視力與眼科研究協會 (ARVO) 年會上勃林格殷格翰展示的23篇摘要之一，這23篇摘要涵蓋了勃林格殷格翰的視網膜健康項目組合，包括視網膜無灌注和糖尿病視網膜病變、地圖狀萎縮和新生血管性年齡相關性黃斑變性的其他研究。

關于HORNBILL研究

HORNBILL研究由兩部分組成（單次給藥劑量遞增[SRD]：N=12；多次給藥[MD]：N=31），兩部分均達到其主要安全性終點，即發生劑量限制性不良事件（SRD）和治療相關不良事件（MD）的患者人數^[1]。該研究還達到了其預設的早期療效標準，即第16周時中心凹無血管區面積相較于假注射組達到穩定狀態（p<0.2）^[1]。這表明BI 764524可能對改善視網膜無灌注產生積極影響，并且可能阻止微血管進一步缺失^[1]。即將進行的CRIMSON試驗是一項IIb期試驗，旨在進一步評估BI 764524在DR患者中的安全性和療效，該研究將在今年晚些時候開始招募受試者。

關于試驗（NCT04424290）

這項I/IIa期試驗評估了BI 764524在既往接受過全視網膜光凝術治療的糖尿病視網膜病變（DR）伴糖尿病黃斑缺血（DMI）患者中的耐受性^[1]。本試驗包括兩部分，首先進行單次給藥劑量遞增（SRD）部分，隨后進行多次給藥（MD）部分，BI 764524的給藥途徑為玻璃體內注射^[1]。

單次給藥劑量遞增部分

在非隨機、開放性、SRD部分，12例患者接受了玻璃體內BI 764524給藥，劑量如下：0.5（n=3）、1.0（n=3）或2.5 mg（n=6）^[1]。主要終點是發生劑量限制性事件（DLE）的患者人數；次要終點是發生藥物相關不良事件（AE）和任何眼部AE的患者人數^[1]。

SRD部分患者的平均年齡為61.8歲^[1]。SRD部分未報告DLE^[1]。4例患者的研究眼發生5起眼部AE，均與研究藥物不相關。最高試驗劑量（BI 764524 2.5 mg）確立了安全性，因此應用于MD部分^[1]。

多次給藥部分

在隨機、設盲、假注射對照、MD部分，31例患者每隔4周（基線、第4周和第8周）共接受三次玻璃體內BI 764524 2.5 mg給藥（n=21）或假注射（n=10），隨后接受為期14周的隨訪，直至第22周研究結束^[1]。主要終點是發生藥物相關AE的患者人數；次要終點包括發生眼部AE的患者人數、中心凹無血管區（FAZ）面積較基線的變化，最佳矯正視力（BCVA）和中央視網膜厚度（CRT）^[1]。

MD部分患者的平均年齡為59.5歲^[1]。7例患者發生眼部AE（研究眼；BI 764524組3例患者發生4起AE，假注射組4例患者發生6起AE），其中1起AE被報告為與研究藥物相關（玻璃體飛蛾癥）^[1]。此外，還發生1起全身性AE（研究者認為事件加重與研究藥物相關）。無眼內炎癥或閉塞性視網膜血管炎病例^[1]。

基線時，平均BCVA為65.2個字母，平均FAZ面積為0.65 mm，平均CRT為252 mm^[1]。HORNBILL研究達到了預設的早期療效標準，即第16周時FAZ面積相較于假注射組達到穩定狀態（p<0.2）。在較短的試驗期內，其他次要療效終點未顯示相關變化。

關于BI 764524

BI 764524是一種人源化單克隆抗Sema3A抗體，預期可使缺血區域的血管再生，并減少視網膜滲漏，有望解決視網膜疾病中的視網膜無灌注問題。該化合物由勃林格殷格翰發現并開發，是該公司視網膜疾病研發項目組合的一部分。

關于糖尿病視網膜病變和糖尿病黃斑缺血

每3例糖尿病患者中就有1例受到糖尿病視網膜病變的影響，該疾病構成了工作年齡段成人視力喪失的主要原因。這是一種發病率不斷增長的流行病，預計其發病率會隨著全球糖尿病發病率的升高而不斷增長。糖尿病黃斑缺血（DMI）是糖尿病視網膜病變的一種并發癥，可能引起緩慢進展的不可逆視力喪失。

參考文獻