成都2023年10月23日 /美通社/ -- 人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（TROP2）在多種實(shí)體瘤高表達(dá)，是近年來腫瘤領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)，圍繞這一靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注。在 10 月 20 - 24 日于西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上，由科倫博泰和默沙東聯(lián)合開發(fā)的創(chuàng)新TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）用于經(jīng)治激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）：一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期單臂、籃子試驗(yàn)的結(jié)果（摘要號：380MO）以口頭報告形式公布，研究結(jié)果證實(shí)了SKB264在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。殷詠梅教授代表研究團(tuán)隊(duì)在會上對研究及其主要結(jié)果進(jìn)行了大會報告。

研究背景

TROP2在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌中過表達(dá)，且被證實(shí)與患者的不良預(yù)后有關(guān)。SKB264是一款精妙設(shè)計的靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2單抗，通過穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子（連接子的抗體端采用甲磺酰基嘧啶實(shí)現(xiàn)與抗體不可逆偶聯(lián)），與毒素小分子T030（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑）結(jié)合而成，藥物抗體比（DAR）平均高達(dá)7.4。本研究是這一創(chuàng)新藥物用于HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者II期隊(duì)列研究的首次公開報告。

研究方法

HR+/HER2-（包括HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受SKB264 5mg/kg Q2W治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。研究納入的患者既往經(jīng)內(nèi)分泌治療失敗且至少接受過一次化療。腫瘤評估由研究者根據(jù)RECIST v1.1每8周評估一次。

研究結(jié)果

截止2023年4月12日，研究共入組41例患者，中位年齡50歲，其中61%的患者ECOG PS評分為1分。研究的中位隨訪時間為8.2個月。

主要不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性為主，最常見的≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（36.6%）、白細(xì)胞計數(shù)降低（22%）、貧血（14.6%）和血小板計數(shù)降低（9.8%）。大多數(shù)血液學(xué)毒性在治療的前兩個月內(nèi)發(fā)生，并在接受G-CSF或促紅細(xì)胞生成素治療后得到恢復(fù)，無需輸血。17.1%（7/41）的患者因TRAE導(dǎo)致劑量降低，無TRAE導(dǎo)致的停藥或死亡。胃腸道TRAE發(fā)生率低，未觀察到與藥物相關(guān)的神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生。

療效可評估的38例患者中，71%的患者為HER2低表達(dá)，47%的患者為原發(fā)內(nèi)分泌耐藥，79%的患者既往接受了≥2線針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療，所有患者都接受過紫杉類藥物治療，65.8%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療?？陀^緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%，6個月持續(xù)緩解（DoR）率為80%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個月。所有亞組均獲益，包括HER2低表達(dá)和零表達(dá)、原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥、既往使用和未使用過CDK4/6抑制劑的患者。

研究結(jié)論

SKB264在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。目前在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中正在計劃開展兩項(xiàng)III期臨床研究：一項(xiàng)國內(nèi)研究針對轉(zhuǎn)移性階段至少接受過一線化療的患者。另一項(xiàng)全球研究針對既往在轉(zhuǎn)移性階段未接受過化療的患者。

小結(jié)
此前，SKB264在經(jīng)過多線治療的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中展現(xiàn)出良好的療效及可控的安全性，本屆ESMO，其在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中再次顯示出了巨大的治療潛力，無疑為后續(xù)領(lǐng)域內(nèi)更多系列研究的開展增加了信心。

2022 SABCS年會，SKB264釋放了用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）患者Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。在55例療效可評估的患者中，ORR為 43.6% ，DCR為 80% ，其中TROP2高表達(dá)患者的ORR為 55.2%。mDoR為11.5個月，mPFS為5.7個月，中位總生存期（mOS）為14.6個月，12個月OS率為66.4%。

2023 ASCO年會，SKB264公布了用于經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。39例患者療效可評估，ORR為43.6%，DCR為94.9%，mDoR為9.3個月，6個月DoR率為77%，12個月OS率為70.6%。EGFR突變亞組人群的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12個月OS率為80.7%。

已公布的研究數(shù)據(jù)表明，SKB264治療晚期三陰性乳腺癌、晚期HR+HER2-乳腺癌和TKI治療失敗的EGFR突變的NSCLC，在ADC藥物中具有同類最佳潛質(zhì)。

基于乳腺癌和肺癌的亮眼的研究數(shù)據(jù)，SKB264已獲得CDE授予的三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，分別為單藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌（EGFRm NSCLC）和既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。

在乳腺癌領(lǐng)域，SKB264單藥用于既往經(jīng)二線及以上系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的III期注冊研究已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，計劃年底申報上市。SKB264單藥用于既往至少經(jīng)一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+HER2-乳腺癌患者的III期注冊研究已獲批開展。SKB264聯(lián)合KL-A167(抗PD-L1單抗)用于HER2陰性乳腺癌患者一線治療的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。另外還有多項(xiàng)肺癌注冊研究正在快速推進(jìn)中，并在積極探索聯(lián)合用藥、以及在其它實(shí)體瘤的應(yīng)用。期待更多研究結(jié)果公布，為全球腫瘤患者帶來福音！