上海2021年7月29日 /美通社/ -- 近日，AmbioPharm（昂博制藥）與加州大學戴維斯分校合作開發非阿片類鎮痛肽藥物，該鎮痛肽是基于秘魯的綠色天鵝絨狼蛛 (Thrixopelma pruriens) 發現的，并利用現代計算生物學技術設計而成。該合成肽能有效阻斷電壓門控性鈉離子通道 Nav1.7，并不會產生副作用。AmbioPharm 將合成該新型復雜的狼蛛毒肽分子，在從發現到商業生產的各階段中為研究人員提供服務。

美國近1/5（約5000萬）成年人患有慢性疼痛，其中，有1100萬人受到高沖擊性慢性疼痛的影響。慢性疼痛通常持續6個月以上，對患者的生活質量造成負面影響。傳統的疼痛治療方案，如aspirin（阿司匹林）、ibuprofen（布洛芬）、naproxen（萘普生）等非甾體類抗炎藥物或acetaminophen（撲熱息痛，如百服寧、必理通、泰諾）等鎮痛藥，通常不足以治療該疼痛，而阿片類藥物具有高度成癮性，會導致嚴重的健康危機。2019年，美國有近5萬人死于阿片類藥物的過量服用。因此，亟需一種安全且不會成癮的疼痛治療方案。

AmbioPharm（昂博制藥）隸屬于 Ambio Pharmaceuticals Group，是一家領先的創新驅動型多肽 CMO/ CDMO 公司，由 Juncai (Chris) Bai 博士創立于2005年，總部位于美國，并在歐洲、美國和亞洲設有分支機構。公司聚焦于多肽及其相關產品的開發和制造，擁有超過14年的經驗和專業知識，為全球制藥／生物技術公司生產用于研究、臨床開發和商業應用的定制產品。公司在美國南卡羅萊納州和中國上海均設有生產基地，為客戶生產符合 cGMP 的新分子實體 (NCE) 和多肽原料藥。公司擁有8套生產設備可同時進行生產，用于多肽固相合成的反應器體積高達1000升 （100公斤粗肽／批次），溶液反應器體積高達5000升（200公斤粗肽／批次）。此外，公司還擁有100 cm 的 HPLC 純化系統和多個高達1000 L 的凍干系統。位于美國南卡羅萊納州和中國上海的2個生產基地可生產 g-300kg 級別的多肽原料藥。

狼蛛鎮痛肽的開發

自然界中存在許多有毒生物，其毒液能提供各種潛在候選藥物，可用于治療糖尿病、疼痛和癌癥等疾病。如，齊考諾肽（芋螺毒素 MVIIA，商品名為 Prialt ®）就是發現自錐形蝸牛毒素的一種鎮痛肽藥物，它為一種新型 N 型鈣通道阻滯劑，可通過阻斷鈣特異性離子通道（能傳導疼痛信號）來治療慢性疼痛。齊考諾肽于2004年獲 FDA 批準，用于治療因腫瘤、艾滋病及其他疾病所導致的慢性疼痛，是目前唯一獲批上市的鎮痛肽藥物，原研廠家為 Tersera Therapeutics，但由于該藥物需經鞘內注射，給藥不便利，因此市場表現不佳。與錐形蝸牛一樣，許多蜘蛛分泌的毒液也包含多種化合物，包括離子通道阻斷肽。

目前，從蜘蛛毒液中分離出的某些鈉通道阻斷肽已被證明可作為緩解疼痛的潛在療法。在 NIH 計劃的部分支持下，加州大學戴維斯分校的 Vladimir Yarov-Yarovoy 和 Heike Wulff 博士領導的研究團隊從秘魯的綠色天鵝絨狼蛛 (Thrixopelma pruriens) 中發現了一種阻斷肽，能阻斷電壓門控性鈉離子通道 Nav1.7。電壓門控性鈉通道在疼痛的產生和發展中起關鍵性作用，其對疼痛傳導通路特別是外周感覺神經元的作用一直是疼痛領域的研究熱點。

Nav1.7 屬于電壓門控性鈉離子通道的其中一種亞型，主要分布于外周初級感覺神經元和交感神經節神經元，參與人疼痛信號通路，與人類多種可遺傳的疼痛疾病密切相關。然而，狼蛛毒液中的天然肽不僅能阻斷感覺神經中的 Nav1.7，還會阻斷肌肉和大腦中的 Nav1.7，導致嚴重的副作用。因此，研究團隊沒有直接從狼蛛中提取毒液，而是通過使用華盛頓大學開發的 Rosetta 軟件對狼蛛毒肽進行修飾，將其轉化為可緩解疼痛的合成肽。這種方法被稱為“毒素工程”。通過該方法合成的肽有可能防止肽與其他電壓門控離子通道相互作用而引起副作用，并提高其選擇性阻斷 Nav1.7 通路的能力。同時，該合成肽還能阻斷除 Nav1.7 外的其他鈉電壓門控通道。

關于鎮痛肽

疼痛的產生過程較為復雜，涉及到疼痛感受器、傳導神經、疼痛中樞等。早期的鎮痛藥大致可分為非甾體類抗炎藥物（如阿司匹林）、阿片受體類（如嗎啡）以及其他輔助性鎮痛藥，這些藥物對于慢性藥物有較好的療效，但受限于其毒副作用。其中，阿司匹林容易對人體循環系統造成較大損傷；嗎啡屬于阿片類藥物，具有高度成癮性等。近年來，鎮痛藥物的開發開始向多肽等小分子領域轉移。研究表明，來源于生物毒素的多肽表現出良好的鎮痛作用，且與傳統鎮痛藥物相比，其具有無成癮性、持久性、安全性較高等顯著優勢，有潛力成為新型鎮痛藥物。鎮痛肽可根據作用機制分為離子通道類、阿片受體類、激酶類和其他類。

離子通道類

疼痛信號由大腦的電信號通過組合離子通道進行傳播，這些離子通道影響著感受器電位發生、神經興奮傳導和中樞神經系統調控等多種生命活動過程，并具有高度選擇性。其中，鈉離子通道的活性對痛覺的形成和傳遞起決定性作用，是中樞神經系統 (CNS) 發揮中樞鎮痛作用的一大重要機制。調節中樞內鈉離子的濃度，可抑制神經元的興奮性，從而產生鎮痛作用。因此，多數鎮痛藥常通過抑制電壓門控性鈉離子通道對痛覺的傳導通路進行阻斷。加州大學戴維斯分校研究團隊發現的狼蛛毒肽便屬于這一類作用機制。研究發現，在多種有毒生物的毒素中存在大量可靶向離子通道的天然鎮痛肽，這些肽由于來源廣泛、毒副作用小、半衰期長和藥效明顯等特點備受關注。

阿片受體類

阿片類鎮痛藥物是除離子通道類鎮痛藥物外最為常見之一。不同于離子通道，阿片受體主要通過 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 家族發揮作用。當人體受到疼痛刺激時，其腦下垂體分泌的腦啡肽能作用于阿片受體，通過 G 蛋白偶聯機制抑制腺核苷酸環化酶，以開放鉀通道并抑制鈣通道，從而減弱／阻滯痛覺信號的傳遞，產生鎮痛作用。近年來，研究人員從蝎毒、蛇毒、蛛毒及海洋生物毒液中發現了可作用于阿片受體的天然肽，這些肽能有效緩解各種銳痛及慢性疼痛。但由于毒液活性成分較多，分離純化過程復雜，對于阿片受體類肽的研究僅停留在毒液的整體鎮痛作用層面。

激酶類

研究發現，一些激酶，包括蛋白激酶 A (PKA)、蛋白激酶 C (PKC)、鈣調素依賴蛋白激酶 (CaMK)、磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 等都可以磷酸化相關離子通道，進而調節機體痛覺的發生。如，TRPV1為一種非選擇性陽離子通道，也是一種傷害性感受器。鎮痛藥物可通過降低與 TRPV1 反應的激酶活性，從而減少痛覺的發生。LIMK 是一種參與細胞骨架調控的絲氨酸蛋白激酶，與絲切蛋白磷酸化的蛋白表達量呈正相關，當 LIMK 活性增強時，會影響 TRPV1 從而引發疼痛。隨著對疼痛機制的深入認識、各類多肽分子的進一步開發和生物信息技術的不斷發展，具有鎮痛作用的肽在未來有望成為新一代高效、安全的鎮痛藥物，為廣大患者帶來福音。

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