南京2021年7月19日 /美通社/ -- 近期，由國內(nèi)三大腫瘤中心（中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院丁克峰教授團(tuán)隊(duì)）與世和基因合作開展的一項(xiàng)大型前瞻性、腸癌ctDNA隊(duì)列研究結(jié)果在Journal of Hematology & Oncology（IF=17.388）雜志發(fā)表。該研究共計(jì)入組了276例患者，收集了超過2000例動(dòng)態(tài)樣本，是全球樣本量最大的腸癌微小殘留病灶（MRD）研究，也是國內(nèi)首個(gè)發(fā)表的大型前瞻性腸癌MRD研究。【腫瘤資訊】特別邀請(qǐng)到此項(xiàng)研究的主要作者中山大學(xué)腫瘤防治中心的陳功教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的彭俊杰教授及浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院的肖乾教授，探討目前國內(nèi)腸癌ctDNA監(jiān)測(cè)MRD的應(yīng)用前景，討論臨床輔助治療決策的痛點(diǎn)，以及未來的發(fā)展方向。

陳功 教授

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院   結(jié)直腸科副主任
亞洲臨床腫瘤學(xué)聯(lián)盟（FACO）副秘書長
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì) MDT專委會(huì)常委兼副秘書長
中國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事兼副秘書長
中國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌委員會(huì)常委
全國胃腸道間質(zhì)瘤專家組成員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專委會(huì)主任委員
2015~2017年度ASCO學(xué)術(shù)委員會(huì)委員
歐洲腫瘤學(xué) 學(xué)會(huì)會(huì)員
《中外胃腸外科雜志》編委
《癌癥》雜志 特約審稿專家
《腫瘤研究與臨床》雜志 特約審稿專家
歐洲Annals of Oncology雜志 中文版編委
美國The Oncologist雜志 中文版編委

彭俊杰 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科 主任醫(yī)師
中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)肝轉(zhuǎn)移學(xué)組委員
中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)青年委員
中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤遺傳協(xié)作組委員、秘書
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會(huì)（CSCRS）青年委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸癌MDT專業(yè)委員會(huì)青年委員
中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）營養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)委員
上海市抗癌協(xié)會(huì)結(jié)直腸癌專業(yè)委員會(huì)委員
上海市抗癌協(xié)會(huì)青年理事

肖乾 教授

副主任醫(yī)師  腫瘤學(xué)博士  碩士生導(dǎo)師
主要從事結(jié)直腸專病隊(duì)列建設(shè)、結(jié)直腸腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究
在美國約翰霍普金斯大學(xué) The Sidney-Kimmel 腫瘤中心學(xué)習(xí)2年，師從美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域著名專家 Elizabeth M. Jaffee 教授 (美國總統(tǒng)腫瘤學(xué)顧問團(tuán)成員) 、Lei Zheng教授

直面早中期腸癌術(shù)后輔助治療痛點(diǎn)，探索人群精準(zhǔn)分層

目前臨床上，早中期腸癌的治療主要以外科手術(shù)為主，術(shù)后根據(jù)臨床、病理等復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析，確定是否進(jìn)行輔助治療。然而，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療仍然面臨一定的困境。

陳功教授介紹到，在早中期腸癌術(shù)后輔助治療中面臨著兩大痛點(diǎn)：一是如何準(zhǔn)確甄別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群以進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)輔助治療，二是如何更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)以便及時(shí)干預(yù)。例如，低危Ⅱ期患者不推薦接受術(shù)后輔助化療，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提示可能存在治療不足；普危/高危Ⅱ期及所有Ⅲ期患者，均推薦接受術(shù)后輔助化療，但約50%的患者術(shù)后無MRD，提示可能存在過度治療；部分患者輔助治療后依然復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提示可能存在治療強(qiáng)度不足。

鑒于日臻完善的ctDNA檢測(cè)技術(shù)在甄別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者和預(yù)警腫瘤復(fù)發(fā)方面具有較大的應(yīng)用潛力，但仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的背景，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)攜手復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院丁克峰教授團(tuán)隊(duì)與南京世和基因展開合作，致力于探索ctDNA檢測(cè)用于腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的精準(zhǔn)分層并提前預(yù)警腫瘤復(fù)發(fā)。

創(chuàng)新術(shù)后采血時(shí)間，ctDNA MRD獨(dú)立預(yù)示顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

此項(xiàng)研究共納入了276例臨床分期Ⅱ/Ⅲ期的腸癌患者，中位隨訪27.3個(gè)月，其中240例患者接受了根治性手術(shù)治療并最終納入分析。所有患者手術(shù)組織樣本、術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后3~7天和術(shù)后6~24個(gè)月（每3個(gè)月1次）動(dòng)態(tài)血漿樣本，使用世和基因425基因套餐進(jìn)行檢測(cè)。

對(duì)于手術(shù)采血點(diǎn)的設(shè)計(jì)，彭俊杰教授介紹到，在臨床上手術(shù)后采血點(diǎn)的時(shí)間一直存在爭(zhēng)議，特別是手術(shù)后第一個(gè)采血點(diǎn)的時(shí)間。以往通常在手術(shù)后30天左右進(jìn)行第一次采血，其主要優(yōu)勢(shì)在于手術(shù)后炎癥產(chǎn)生的壞死組織的吸收會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血液中游離DNA增加，其增加會(huì)稀釋腫瘤基因，從而導(dǎo)致假陰性率的提高。而手術(shù)1個(gè)月后，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的壞死吸收已經(jīng)結(jié)束，ctDNA水平較為穩(wěn)定，此時(shí)檢測(cè)結(jié)果較為可靠。但30天后采血也存在一個(gè)劣勢(shì)，那便是患者術(shù)后30天已經(jīng)出院，此時(shí)要求患者專門到醫(yī)院進(jìn)行采血存在一定的難度，并會(huì)導(dǎo)致臨床研究的脫落。而術(shù)后3~7天采血可有效避免此種情況，可在患者尚未出院之前就能夠獲取血樣本。

而研究結(jié)果也不負(fù)眾望：20例術(shù)后3~7天ctDNA陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HR達(dá)10.98。分析137例接受輔助化療的患者發(fā)現(xiàn)，輔助化療后ctDNA陽性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HR達(dá)12.76。提示術(shù)后3~7天及輔助化療后ctDNA檢測(cè)均有臨床預(yù)警作用。而患者術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)任一時(shí)間點(diǎn)ctDNA陽性，評(píng)估為ctDNA MRD陽性患者。陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性，HR高達(dá)32.02。此外，ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相比于影像學(xué)檢查能夠更早提示腫瘤復(fù)發(fā)，中位提前時(shí)間為5.01個(gè)月。

ctDNA評(píng)估價(jià)值凸顯，助力術(shù)后個(gè)性化輔助治療決策

該研究結(jié)果證實(shí)了ctDNA評(píng)估MRD預(yù)測(cè)腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要價(jià)值，有望在臨床上進(jìn)一步指導(dǎo)術(shù)后輔助治療決策。對(duì)于該研究的臨床指導(dǎo)意義，各位教授也發(fā)表了各自的觀點(diǎn)。

陳功教授表示，NCCN腸癌指南將ctDNA檢測(cè)寫入診療討論部分，實(shí)際上已經(jīng)為ctDNA檢測(cè)的未來應(yīng)用設(shè)下了鋪墊。目前已有越來越多的研究證實(shí)ctDNA液體活檢技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)ctDNA MRD陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性患者，這是鐵板釘釘?shù)氖聦?shí)。未來可針對(duì)ctDNA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)性化輔助治療決策，即“加減法”策略。例如，原本不打算進(jìn)行化療的Ⅰ期年輕腸癌患者，若ctDNA檢測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)為陽性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)特別高，則可考慮納入輔助治療；而原本Ⅲ期打算進(jìn)行6個(gè)月化療的患者，如果術(shù)后及化療3個(gè)月后ctDNA均為陰性，則不一定要進(jìn)行6個(gè)月的化療，或是原本采用聯(lián)合化療方案的，可改用單藥化療。基于ctDNA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療是未來腸癌研究的重點(diǎn)和必然發(fā)展的方向。未來MRD陰性或可重新定義腸癌根治的概念，其最高層級(jí)的根治或可定義為ctDNA陰性的根治，而不局限于當(dāng)下的臨床根治、影像學(xué)根治或腫瘤標(biāo)志物水平的根治。

彭俊杰教授表示，隨著ctDNA檢測(cè)在臨床上越來越廣泛的應(yīng)用，其在未來肯定能夠幫助醫(yī)生對(duì)術(shù)后輔助治療決策的調(diào)整。而在目前的現(xiàn)實(shí)狀態(tài)下，如果能夠獲得ctDNA檢測(cè)結(jié)果也是可能改變術(shù)后輔助治療策略的。例如，對(duì)于中度風(fēng)險(xiǎn)的T3N0的Ⅱ期腸癌，如果沒有明顯的高危因素，化療可不做，但如果ctDNA檢測(cè)為陽性，則該人群就需要進(jìn)行輔助化療。又如高危的Ⅱ期腸癌，對(duì)于單藥化療抑或聯(lián)合化療當(dāng)前仍存在爭(zhēng)議，如果該患者ctDNA檢測(cè)為陽性，則臨床會(huì)傾向使用療效更強(qiáng)的聯(lián)合用藥。相信，未來隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)愈加充分，基于ctDNA檢測(cè)決策治療的內(nèi)容必將會(huì)寫入指南。

引領(lǐng)新一代變革，ctDNA機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

對(duì)于MRD檢測(cè)技術(shù)未來的發(fā)展，三位專家均表示前景樂觀，也期待著MRD檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展給予腸癌診療新的開拓方向。

肖乾教授表示，在上述多中心研究中，ctDNA的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)展示了強(qiáng)大的早期預(yù)警能力，比影像學(xué)手段能更早地提示腫瘤復(fù)發(fā)，中位提前超過了5個(gè)月。目前對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)，傳統(tǒng)的手段基本依靠影像學(xué)手段，比如B超、CT及磁共振等，在部分患者中腫瘤標(biāo)志物比如CEA也會(huì)起到一定的預(yù)警作用。腫瘤的早診早治對(duì)于提高腫瘤的整體療效是極其關(guān)鍵的，早診早治不僅包含初次診斷時(shí)的早診早治，也包括了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤的早診早治，因此，平均5個(gè)月以上的預(yù)警時(shí)間窗是極其難得的，如何用好ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)這個(gè)手段，把這個(gè)早期預(yù)警的優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為早期診斷、早期治療的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為生存獲益的優(yōu)勢(shì)，一定會(huì)成為最前沿的研究方向之一，所以ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用潛力是巨大的。

雖然ctDNA動(dòng)態(tài)MRD監(jiān)測(cè)具有廣泛的應(yīng)用潛力，但我們同時(shí)也不能忽略ctDNA在臨床實(shí)際應(yīng)用中仍然存在的一些問題，肖乾教授及陳功教授舉例到：比如ctDNA檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化，到底用什么樣的Panel來做是最合適的？ctDNA檢測(cè)周期問題，以及發(fā)現(xiàn)ctDNA陽性后，影像學(xué)檢查的周期，怎么樣做最合適？此外患者的心理問題也不得不給予關(guān)注，例如在發(fā)現(xiàn)ctDNA陽性后，雖然ctDNA預(yù)警了早期復(fù)發(fā)的問題，但如果影像學(xué)遲遲不能確診，也沒有干預(yù)手段，有些患者可能會(huì)很焦慮，心理壓力會(huì)非常大，嚴(yán)重的時(shí)候可能會(huì)影響到生活質(zhì)量。所有這些問題都只能通過真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證才能逐步找到答案，這也是本項(xiàng)研究開展的初衷，通過真實(shí)臨床患者的療效我們證實(shí)世和基因的檢測(cè)panel、分析方法與療效具有一定的相關(guān)性，期待在后續(xù)通過進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證解決更多MRD監(jiān)測(cè)臨床問題。

對(duì)于ctDNA動(dòng)態(tài)MRD監(jiān)測(cè)的未來，三位專家均表示需要用發(fā)展的眼光看待問題，相信隨著對(duì)ctDNA認(rèn)識(shí)的加深，在可預(yù)期的將來一定會(huì)發(fā)揮越來越大的作用。