美國舊金山和中國蘇州2021年6月21日 /美通社/ -- 信達生物制藥（香港聯交所股票代碼：01801），一家致力于研發、生產和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創新藥物的生物制藥公司宣布，達伯舒^®（信迪利單抗注射液）聯合達攸同^® （貝伐珠單抗注射液）用于晚期肝癌一線治療的隨機、對照、開放多中心II/III期關鍵臨床研究（ORIENT-32）結果刊登在國際知名期刊《柳葉刀·腫瘤學》上。

該臨床研究由復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士牽頭，采用兩項國家“重大新藥創制”科技重大專項成果聯合使用，是全球首個達到主要研究終點的PD-1抑制劑聯合治療用于晚期肝癌一線治療的III期臨床研究發布。

2021年1月，國家藥品監督管理局（NMPA）已經受理了達伯舒^®（信迪利單抗注射液）聯合達攸同^®（貝伐珠單抗注射液）治療一線肝癌患者的新適應癥上市申請（sNDA）。

ORIENT-32研究的主要研究者，復旦大學附屬中山醫院樊嘉教授表示：“這項研究發表在《柳葉刀·腫瘤學》雜志，體現了國際腫瘤學界對這項高質量中國原創研究的認可，在此項研究中，信迪利單抗與貝伐珠單抗的聯合治療提供了全球最大規模的、乙肝相關肝癌患者接受免疫聯合治療和傳統靶向治療的對比數據，給全世界乙肝相關肝癌患者治療帶來新的希望。同時，這也是全體研究團隊以及受試者在新冠疫情下，克服重重困難共同付出而實現的成果，為中國乃至全球肝癌患者提供了又一個有效的治療手段，對于改善肝癌的療效和預后具有重大意義。”

信達生物制藥集團臨床開發高級副總裁周輝表示：“全球首個達到主要研究終點的PD-1抑制劑聯合治療晚期肝癌一線的III期臨床研究發表在《柳葉刀·腫瘤學》雜志上，對我們而言既是肯定又是激勵。希望通過我們的努力，推動這一治療方法早日上市，惠及更多的肝癌患者及其家庭。達伯舒^®和達攸同^®均為國家重大新藥創制專項成果，信達生物也將繼續在醫藥領域創新實踐，響應貫徹‘健康中國2030’戰略，踐行企業社會責任，為健康事業的可持續發展提供堅實動力。”

關于ORIENT-32研究

研究背景

中國肝細胞癌發病率較高，乙型肝炎病毒（HBV）感染為其主要致病因素。肝細胞癌患者預后較差，目前臨床需求仍未得到滿足^[1]。ORIENT-32是一項2/3期臨床研究，旨在評估信迪利單抗（程序性死亡1[PD-1]抑制劑）聯合貝伐珠單抗（IBI305）對比索拉非尼用于一線治療不可切除HBV相關的肝細胞癌。

研究方法

全國共50家臨床研究中心參加了這項隨機、開放、多中心的2/3期研究。研究入組患者的主要標準為：年齡≥18歲，經組織學或細胞學診斷或臨床確認的不可切除或轉移性肝細胞癌，且既往未接受過全身系統性治療的肝細胞癌患者，基線美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0或1。

本研究分成2個部分，第1部分是2期單臂安全導入期，患者接受信迪利單抗（200 mg，每3周1次）聯合貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周1次）靜脈給藥。第2部分是3期隨機對照研究，符合條件的患者隨機（2：1）接受信迪利單抗（200mg，每3周1次）聯合IBI305（15mg/kg，每3周1次）靜脈給藥；或口服索拉非尼（400mg，每日兩次），直至出現疾病進展或不可接受的毒性。采用隨機分組，并按大血管浸潤和/或肝外轉移（是vs否）、基線甲胎蛋白（AFP）水平（<400 vs≥400 ng/mL）和ECOG體能狀態（0 vs 1）進行分層。3期的主要終點為總生存期和獨立影像學審查委員會（IRRC）根據RECIST 1.1標準評估的、在意向性治療（ITT）人群中的無進展生存期。本研究已在ClinicalTrials.gov中注冊，編號為NCT03794440。

研究結果

從2019年2月11日至2020年1月15日，本研究共入組595例患者，其中，2期共24例患者入組且接受治療，3期共571例患者隨機分配至信迪利單抗-貝伐珠單抗組（n=380）或索拉菲尼組（n=191）。在2期研究中22例（92%）發生與任一研究藥物相關的不良事件，其中3-4級發生率為29%，與任一研究藥物有關的嚴重不良事件發生率為6例（25%），未發生導致死亡的不良事件。根據2期部分的初步安全性和療效數據，經安全性評估委員討論后開始3期研究。

截至數據截止日期（2020年8月15日），信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組的中位隨訪時間為10.0個月（IQR 8.5-11.7），索拉非尼組為10.0個月（IQR 8.4-11.7）；與索拉非尼組相比，獨立影像學審評委員會（IRRC）評估的信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組的無進展生存期也顯著改善（中位值4.6個月[95%CI 4.1-5.7] vs.2.8個月[95%CI 2.7-3.2]，分層HR 0.56[95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。

在總生存期的首次期中分析中，與索拉非尼相比，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥的總生存期也顯著改善（中位值未達[95%CI 未達–未達] vs 10.4個月[94%CI 8.5-未達]，HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。

最常見的3-4級治療期間的不良事件為高血壓（信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組380例患者中55例[14%]vs索拉非尼組191例患者中11例[6%]）和掌跖紅腫疼痛綜合征（無vs 22例[12%]）。信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組123例(32%)患者和索拉非尼組36例（19%）患者發生嚴重不良事件，兩組與任一研究藥物相關的導致死亡的不良事件發生率分別為6例(2%)和2例(1%)。

研究結論

信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥在一線治療不可切除的HBV相關肝細胞癌中國患者中顯示出顯著的總生存期和無進展生存期獲益，具有可接受的安全性特征。這個聯合用藥方案為該類患者提供了一種新的治療選擇。

參考文獻

原文鏈接：
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00252-7/fulltext

關于肝癌

肝癌是全世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤，中國的肝癌患者占全球數量的一半左右，肝癌嚴重地威脅著我國人民的生命和健康。肝癌的病理類型主要是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占85%~90%；還有少數為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC 混合型等。在我國，HCC主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起。

關于信迪利單抗

信迪利單抗，中國品牌名為達伯舒^®（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來制藥共同合作研發的具有國際品質的創新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。目前有超過二十多個臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進行，以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。信達生物同時正在全球開展信迪利單抗注射液的臨床研究工作。

信迪利單抗已在中國獲批三項適應癥，包括：

• 用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤
• 聯合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療
•  聯合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療

信迪利單抗另有兩項上市申請已獲中國藥品監督管理局受理審評，包括：

• 聯合達攸同^®（貝伐珠單抗注射液）用于肝細胞癌的一線治療
• 用于鱗狀NSCLC的二線治療

2021年5月，信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀NSCLC一線治療的上市申請已獲美國FDA正式受理審評。

信迪利單抗已于2019年11月成功進入中國國家醫保目錄，成為全國首個，也是當年唯一一個進入國家醫保目錄的PD-1抑制劑。

關于達攸同^®（貝伐珠單抗注射液）

達攸同^®為貝伐珠單抗注射液生物類似藥，又名重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液。VEGF是一種血管生成過程中重要的因子，在多數人類腫瘤內皮細胞中過度病理表達。抗VEGF抗體，可以高親和力地選擇性結合VEGF，通過阻斷VEGF與其血管內皮細胞表面上的受體結合，阻斷PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信號通路的傳導，從而抑制血管內皮細胞的生長、增殖、遷移以及血管新生，降低血管滲透性，阻斷腫瘤組織的血液供應，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的治療效果。原研藥貝伐珠單抗注射液自上市以來，全球已獲批其用于治療包括非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌、膠質母細胞瘤、腎細胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實體瘤，其顯著的療效和良好的安全性已得到普遍認可。在中國，達攸同已獲批包括晚期非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌、成人復發性膠質母細胞瘤和肝細胞癌治療四項適應癥。

關于信達生物

“始于信，達于行”，開發出老百姓用得起的高質量生物藥，是信達生物的理想和目標。信達生物成立于2011年，致力于開發、生產和銷售用于治療腫瘤、自身免疫、代謝疾病等重大疾病的創新藥物。2018年10月31日，信達生物制藥在香港聯合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

自成立以來，公司憑借創新成果和國際化的運營模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括24個新藥品種的產品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫等多個疾病領域，其中6個品種入選國家“重大新藥創制”專項。公司已有 4個產品（信迪利單抗注射液，商品名：達伯舒^®，英文商標：TYVYT^®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達攸同^®，英文商標：BYVASDA ^®；阿達木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信^®，英文商標：SULINNO ^®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達伯華^®，英文商標：HALPRYZA^®）獲得NMPA批準上市，其中信迪利單抗在美國的上市申請（BLA）獲FDA受理，6個品種進入III期或關鍵性臨床研究，另外還有14個產品已進入臨床研究。信迪利單抗已于2019年11月成功進入國家醫保目錄，成為全國首個，也是當年唯一一個進入國家醫保目錄的PD-1抑制劑。

信達生物已組建了一支具有國際先進水平的高端生物藥開發、產業化人才團隊，包括眾多海歸專家，并與美國禮來制藥、Adimab、Incyte、MD Anderson 癌癥中心和韓國Hanmi等國際合作方達成戰略合作。信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產業的發展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。詳情請訪問公司網站：www.innoventbio.com。

前瞻性聲明

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[1]1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015; CA Cancer J Clin 2016; 66: 115-32.
2. Xie DY, Ren ZG, Zhou J, Fan J, Gao Q. 2019 Chinese clinical guidelines for the management of hepatocellular carcinoma: updates and insights. Hepatobiliary Surg Nutr. 2020 Aug;9(4):452-463. doi: 10.21037/hbsn-20-480.

[2][3]Reprinted from The Lancet, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00252-7, Prof Zhenggang Ren, MD, Prof Jianming Xu, MD, Prof Yuxian Bai, MD, Prof Aibing Xu, MD, Prof Shundong Cang, MD, Prof Chengyou Du, MD, et al., Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study, Copyright (2021), with permission from Elsevier

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