新澤西州肯尼沃斯市2019年6月3日 /美通社/ -- 默沙東公司（在美國與加拿大稱為“默克”）宣布其 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的5年療效及安全性數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)來自Ib期 KEYNOTE-001研究，是KEYNOTE系列的首個研究。在這項研究中，初治患者（n=101）使用帕博利珠單抗作為一線治療的5年總生存率（OS）為23.2%，經(jīng)治患者（n=449）使用帕博利珠單抗作為后線治療的5年OS為15.5%。值得注意的是，在腫瘤細(xì)胞中的PD-L1表達(dá)TPS（腫瘤表達(dá)評分）≥50%的患者中，初治患者（n=27）5年OS為29.6%，經(jīng)治患者（n=138）5年OS為25.0%。作為帕博利珠單抗在肺癌領(lǐng)域隨訪時間最長的數(shù)據(jù)，這些結(jié)果（摘要＃LBA9015）在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會的官方新聞發(fā)布會以及6月2日的壁報討論環(huán)節(jié)進(jìn)行了分享。

“肺癌是癌癥死亡的首要原因之一，過去美國晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率約為5％。”加州大學(xué)洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心醫(yī)學(xué)副教授 Edward B. Garon 博士介紹，“看到KEYNOTE-001研究證實帕博利珠單抗用于初治患者的5年OS達(dá)23.2％，經(jīng)治患者達(dá)15.5％，作為一名醫(yī)生是深受鼓舞的。”

在中位隨訪60.6個月后（51.8-77.9個月），KEYNOTE-001 研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療同時達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)，包括OS、客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。

*由于患者人數(shù)較少（n = 12），未呈現(xiàn)PD-L1 TPS <1％組。

**53例患者的PD-L1 TPS未知。

研究者報告的初治患者中的 ORR 為41.6％（95％CI，31.9 - 51.8），在經(jīng)治患者中為 22.9％（95％CI，19.1 - 27.1）。初治和經(jīng)治患者的中位 DOR 分別為16.8個月（2.1 + - 55.7 +）和38.9個月（1.0 + - 71.8 +）。

在60例接受帕博利珠單抗治療兩年或兩年以上的患者中，初治患者的5年OS為78.6%，經(jīng)治患者為75.8%。初治和經(jīng)治患者的ORR分別為86%和91%。在初治患者中，中位DOR為52.0個月（10.2 - 55.7+）；經(jīng)治患者中，中位DOR尚未達(dá)到（12.5 - 71.8+）。

帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388），3 - 5級TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）。17%（n=92）的患者報告了免疫相關(guān)不良事件，其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。

“5年生存對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言具有里程碑式的意義，而在我們 KEYNOTE 系列首個研究中看到長期總生存數(shù)據(jù)，非常鼓舞人心。”默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學(xué)官 Roy Baynes 博士表示。

KEYNOTE-189研究中的更多肺癌數(shù)據(jù)（摘要號＃9013）

KEYNOTE-189研究中，帕博利珠單抗用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的總生存期更新分析和至后線治療發(fā)生疾病進(jìn)展（無進(jìn)展生存期2，PFS2）的全新數(shù)據(jù)已在大會中發(fā)布。III期KEYNOTE-189研究于6月2日在本次ASCO年會上發(fā)布全新和更新數(shù)據(jù)（摘要號#9013），該研究評估帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療（順鉑或卡鉑），對比單用培美曲塞和鉑類化療，用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。研究分析顯示，在中位隨訪18.7個月后（0.2 - 30.9個月），與單用化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療降低44%的死亡風(fēng)險（HR=0.56 [95%CI，0.45-0.70]，中位總生存期22.0個月vs 10.7個月）。研究還顯示了對于無進(jìn)展生存期（PFS）的提高，與單用化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療降低了52%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（HR=0.48 [95%CI，0.40-0.58]，中位PFS 9.0個月vs 4.9個月）。單用化療組中54%患者在后續(xù)治療中接受了免疫治療，其中包括41%的患者接受了研究中交叉治療。

同時，在此次ASCO大會上首次公布了對全部研究人群以及不同PD-L1表達(dá)亞組的無進(jìn)展生存期2（PFS2）的分析結(jié)果。PFS2是用于評估后線治療對疾病控制影響的一個臨床終點(diǎn)指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，從隨機(jī)分組開始，到后線治療出現(xiàn)客觀評估的腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單用化療，降低了51%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（HR=0.49 [95% CI, 0.40-0.59]，中位PFS2 17.0 個月vs 9.0個月）。在3個不同PD-L1表達(dá)亞組中結(jié)果是一致的，其中TPS <1%的患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險減少54%（HR=0.46 [95% CI, 0.33-0.66]）；TPS 1-49%的患者風(fēng)險降低41%（HR=0.59 [95% CI, 0.41-0.86]）；TPS≥50%的患者風(fēng)險降低53%（HR=0.47 [95% CI, 0.33-0.69]）。

任何原因?qū)е碌? - 5級不良事件在帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中發(fā)生率為71.9%（n=291），在單用化療組中為66.8%（n=135）。因無法耐受不良事件導(dǎo)致停藥在帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中發(fā)生率為33.6%（n=136），在單用化療組中為16.3%（n=33）。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中，有2例患者死于免疫相關(guān)不良事件和輸液反應(yīng)。KEYNOTE-189研究是默沙東公司與培美曲塞的生產(chǎn)商禮來合作開展的。

截至目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的帕博利珠單抗的適應(yīng)癥為用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，以及聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。

KEYNOTE-001研究設(shè)計（摘要＃LBA9015）

KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標(biāo)簽、多隊列研究，評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥，其中包括了550例初治或經(jīng)治晚期非小細(xì)胞肺癌患者。患者以2 mg/kg或10 mg/kg劑量每3周接受一次帕博利珠單抗劑量，或者以10 mg/kg 劑量每2周接受一次帕博利珠單抗，直至毒性不可耐受或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是 ORR，次要終點(diǎn)包括 PFS、OS 和 DOR。

KEYNOTE-189研究設(shè)計（摘要＃9013）

KEYNOTE-189（ClinicalTrials.gov，NCT02578680）是一項III期、隨機(jī)、雙盲、與安慰劑對照的關(guān)鍵臨床研究，納入616例無EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌初治患者，評估帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑或順鉑（n=410）對比單用培美曲塞和卡鉑或順鉑（n=206）。患者按2：1隨機(jī)分組，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的患者（n=410）每3周1次（Q3W）接受帕博利珠單抗200 mg、順鉑或卡鉑和培美曲塞，持續(xù)4個周期，然后每3周1次（Q3W）接受最長為24個月帕博利珠單抗 200 mg，以及培美曲塞。單用化療組患者（n=206）每3周1次（Q3W）接受順鉑或卡鉑聯(lián)合培美曲塞，持續(xù)4個周期，然后每3周1次（Q3W）接受培美曲塞。患者接受治療直至毒性不可耐受或疾病進(jìn)展。研究的共同主要終點(diǎn)為OS和PFS，次要終點(diǎn)包括ORR和DOR。

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