北京2026年3月12日 /美通社/ -- 2026年3月7日，陸道培分子醫(yī)學團隊聯(lián)合國內多家醫(yī)療機構，于國際血液學權威期刊《美國血液學雜志》（American Journal of Hematology，IF 10.3）在線發(fā)表題為《Torque Teno Virus Drives Atypical Acute Promyelocytic Leukemia as a Novel Molecular Subtype》（細環(huán)病毒驅動新APL分子亞型）的論文，在非典型急性早幼粒細胞白血病（APL）研究領域再次取得新突破。
該研究在國際上首次報道并全面表征了由細環(huán)病毒（TTV）基因組整合所驅動的新型APL（TTV-APL）。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補了相關領域的空白，更進一步拓寬了醫(yī)學界對"共生病毒"介導惡性腫瘤的認知范式。
突破背景：從TTMV到TTV的順藤摸瓜
此前，陸道培分子醫(yī)學團隊已在小細環(huán)病毒（TTMV）導致的APL（TTMV-APL）方面取得了一系列國際前沿研究成果，曾在《Blood》等知名期刊發(fā)表論文，系統(tǒng)揭示了 TTMV-APL 的臨床特征與分子機制。
感染人的指環(huán)病毒科（Anelloviridae）病毒主要分為TTV、TTMV 和TTMDV（中細環(huán)病毒）三個不同的屬。盡管這些病毒在人群中的感染率接近 100%，被視為人類"共生病毒組"的重要成員，但不同個體攜帶的病毒載量差異顯著。通常情況下，人體內TTV的載量顯著高于TTMV。
既然在人體內攜帶量相對低的TTMV能導致白血病，那么載量更高、親緣關系相近的TTV是否同樣具有致白血病潛力？針對這一科學問題，陸道培分子醫(yī)學團隊展開了進一步的探索。
雖然病毒基因組的高變性和復雜為對應的疾病發(fā)現(xiàn)和研究帶來巨大的挑戰(zhàn)，但基于對指環(huán)病毒科基因組共性的研究基礎，團隊通過多中心協(xié)作，終于成功鑒定出TTV-APL 病例，并揭示了其與TTMV-APL部分相似，但又有顯著不同的疾病特點和致病機制。
研究五大核心亮點
一、獨特的臨床與流行病學特征與高度偏向兒童發(fā)病的 TTMV-APL（中位年齡僅 8 歲）不同，TTV-APL主要見于老年患者。形態(tài)學上，TTV 陽性患者的異常早幼粒細胞中可見明顯的 Auer 小體，而這在 TTMV 驅動的病例中較為罕見。
二、轉錄劫持新機制：PU.1 驅動表達在分子機制層面，TTV 通過微同源重組機制將自己的基因組片段整合至人基因組的RARA內含子2中，并與RARA基因形成框內融合。研究確認了致白血病所需的核心整合區(qū)域的范圍和邊界：包括了病毒的完整啟動子區(qū)和 ORF2的N段編碼區(qū)。生物信息分析和功能實驗證實，整合的TTV啟動子區(qū)通過劫持髓系轉錄因子 PU.1驅動TTV::RARA 融合基因表達。而TTMV 通過劫持 RUNX1驅動TTV::RARA 融合基因表達。
三、蛋白質多聚化與致白血病作用團隊對病毒編碼的 ORF2 進行了深入的生化功能驗證。研究證明：TTV-ORF2 組裝成穩(wěn)定的同源四聚體（而 TTMV 形成同源三聚體）；TTV::RARA融合蛋白定位于細胞核并與 RXRA 形成異源二聚體，發(fā)揮顯性負效應，導致對全反式維甲酸（ATRA）的響應顯著減低，從而介導細胞分化阻滯和白血病的發(fā)生。
四、白血病風險毒株的進一步鎖定前期關于TTMV-APL的研究中已發(fā)現(xiàn)僅部分特定毒株具有致白血病的潛能，但風險毒株的序列特征及功能仍待進一步明確。關于TTV-APL的研究進一步確認了這一特點。并且，通過跨病毒屬的比對分析進一步發(fā)現(xiàn)：所有白血病相關的 TTV 和 TTMV 毒株在 ORF2 的 N 端均共享一個獨特的基序，是特定病毒株獲得白血病致病功能的關鍵。這為致白血病風險毒株的序列特征和功能研究提供了進一步的關鍵信息。
五、令人振奮的靶向藥物響應性PML::RARA的APL患者對ATRA的治療響應具有顯著的異質性，給臨床診斷和治療方案的選擇帶來挑戰(zhàn)。本研究證實 TTV::RARA 融合蛋白對 ATRA 具有較高的敏感性。ATRA 能誘導該融合蛋白顯著降解，其引發(fā)的轉錄激活響應甚至優(yōu)于經(jīng)典的 PML::RARA。這奠定了對于TTV::RARA-APL 患者應立即啟動并堅持使用ATRA治療提供了科學依據(jù)。
臨床意義
該研究發(fā)現(xiàn)并正式確立了 TTV::RARA-APL 這一全新的白血病分子亞型。明確這一亞型對于精準診斷、盡快實施有效的治療方案、挽救患者生命具有重要的臨床意義。
研究團隊與致謝
該研究由陸道培分子醫(yī)學團隊發(fā)起和主導，國內多家醫(yī)院參與。北京陸道培血液病研究院周曉蘇博士為本文的主要第一作者，寧波大學附屬第一醫(yī)院牧啟田教授和秦皇島市第一醫(yī)院陳宏偉教授為共同第一作者。北京陸道培血液病研究院劉紅星研究員為本文的主要通訊作者，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院趙建宏教授和南昌大學第一附屬醫(yī)院張長林教授為共同通訊作者。在此，特別感謝多中心合作專家們的支持和協(xié)作，使得這一種常見病毒導致的罕見白血病被發(fā)現(xiàn)并揭示其主要的臨床特征和分子發(fā)病機制。同時特別感謝所有參與本研究的患者及其家屬，是你們的信任與合作讓這一科學突破成為可能。
