南京2023年6月8日 /美通社/ -- 經過4年的研發和驗證，藥康生物（股票代碼：688046）自主研發的全人源抗體轉基因小鼠模型NeoMab?正式走向市場，服務生物技術公司和制藥企業的治療性抗體研發。
NeoMab?小鼠是在BALB/c遺傳背景下，保留了編碼鼠源抗體基因的恒定區序列，但通過基因編輯將編碼人類抗體可變區的基因序列原位替代鼠源序列（圖1）。
圖1.NeoMab?模型人源化策略示意圖
經體外和體內實驗驗證，NeoMab?小鼠有以下優勢：
藥康生物全人源抗體轉基因模型NeoMab?及技術平臺，通過模型使用授權和高通量篩選平臺，協助創新藥企快速且低成本完成臨床前發現和驗證工作，優化藥企資金投入，為創新藥研發賦能。
化零為整，合作共贏
藥康生物致力于為疾病機制研究、藥物研發和轉化醫學研究提供模型和技術服務支持。目前，藥康生物已經建成了斑點鼠、藥篩鼠等模型資源庫，可以為藥物靶點驗證和藥理藥效研究提供重要的模型支持。同時，藥康生物還搭建了腫瘤、代謝、心血管、免疫、神經等領域的非臨床研究服務平臺。這些平臺結合模型資源優勢，可提供多領域的非臨床研究服務。
NeoMab?平臺作為全新的成員，為抗體發現提供支持。通過與模型資源和各大專業技術服務平臺整合，藥康生物為藥物研發企業提供全方位的支持，推動新藥的發現與發展。
關于全人源抗體轉基因模型
自1986年FDA批準第一個治療性抗體OKT3(Ecker, Jones et al. 2015)以來，治療性抗體迅速發展，抗體藥已成為現代生物醫藥的重要組成部分，是近幾年銷量最高的一類藥物。然而，研發成功率低、成本高、研發周期長等問題仍是抗體類藥物研發面臨的挑戰。
圖2. 不同人源化程度的抗體結構示意圖（來源：Luet al. Journal of Biomedical Science. 2020）
作為大分子藥物，免疫原性（ADA）是抗體藥能否成功的決定性因素之一。為了降低免疫原性，治療性抗體經歷了鼠源抗體、嵌合抗體、改型抗體、人源化抗體及全人源抗體等不同發展階段(Lu, Hwang et al. 2020)（圖2）。研發實踐證明，隨著人類序列占比的提高，免疫原性風險下降(Safdari, Farajnia et al. 2013)。然而，人源化改造需要花費額外的成本及時間，且即便經過人源化改造的抗體仍然不能消除免疫原性風險。以靶向PCSK9的抗體為例，Alirocumab和Evolocumab均為來源于轉基因鼠的全人源抗體，順利獲批上市，而人源化抗體Bococizumab則因免疫原性高而折戟臨床三期(Ridker, Tardif et al. 2017)。相對而言，完全由人類序列編碼的全人源抗體更具研發優勢。
圖3.截止2022年獲批抗體分類及占比（左圖來源：Lyu, Xiaochen, et al. Antib Ther. 2022;右圖來源：根據各公司年報統計分析）
截止2022年，已有超過160種抗體療法獲得監管機構批準上市，從趨勢上看，全人源抗體所占比例越來越大(Lyu, Zhao et al. 2022)。2022年銷量TOP50的抗體藥中，全人源抗體占據45%，而這些獲批的全人源抗體中，70%來自于轉基因小鼠（圖3）。可見，全人源抗體轉基因小鼠平臺用于全人源抗體研發的可行性及優勢已經被充分驗證過。
第一代全人源化抗體轉基因模型是采用"TG+KO"技術制作的，即通過轉基因技術制備攜帶人類抗體編碼基因片段的TG小鼠，并且將小鼠內源的抗體編碼基因敲除（KO）。代表平臺是于1994年研發成功的HuMab(Lonberg, Taylor et al. 1994, Taylor, Carmack et al. 1994)平臺（BMS收購）及于1997年研發成功的XenoMouse(Jakobovits 1995)平臺（Amgen收購）。雖然人類基因片段數量有限，且免疫響應與野生型小鼠有明顯差距，但它們貢獻了2/3已獲批的來源于轉基因小鼠的全人源抗體（19個）。
第二代模型采用原位敲入的方式制作，即在小鼠內源抗體基因座插入人類抗體可變區基因庫，保留小鼠恒定區基因片段，這也是NeoMab?采用的策略。第二代模型克服了人類基因片段數量限制、保留內源表達調控及Fc端介導的信號傳導(Murphy, Macdonald et al. 2014)，因此其免疫響應接近野生型小鼠。海外最知名的平臺是Regeneron于2009年研發成功的VelocImmune(Macdonald, Karow et al. 2014, Murphy, Macdonald et al. 2014)，截止目前該平臺已有7個抗體獲批。
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參考文獻:
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