上海2022年2月17日 /美通社/ -- PROpel III 期臨床試驗的陽性結果表明，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）合作開發的奧拉帕利（商品名利普卓）與阿比特龍聯合用藥，一線治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，與目前的標準治療阿比特龍相比，無論同源重組修復（HRR）基因突變狀態，影像學無進展生存期（rPFS）達到統計學意義和臨床意義的改善。
試驗結果將于2月17日在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）泌尿生殖系統癌癥研討會上公布。
前列腺癌是男性第二大常見癌癥，在2020年導致約375,000人死亡[1]。晚期前列腺癌患者預后很差，五年生存率一直較低[1],[2],[3]。大約一半的mCRPC患者只接受過一線有效治療，后續治療的獲益有限[4],[5],[6],[7]。大約20-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變[8]。
PROpel試驗的首席研究員，蒙特利爾大學醫療中心泌尿外科主任，泌尿生殖腫瘤科主管Fred Saad教授說：“我很清楚，mCRPC患者的預后極差，而許多患者只接受一種有效治療。PROpel試驗結果表明，與阿比特龍相比，奧拉帕利聯合阿比特龍顯著延遲疾病進展超過8個月，這表明如果獲得批準，該聯合療法有可能成為一種新的mCRPC標準療法。”
阿斯利康腫瘤研發執行副總裁Susan Galbraith說：“這種奧拉帕利聯合療法有可能讓一線患者更長時間處于疾病不發生進展的狀態，同時還保持生活質量。由于試驗設定了標準治療作為對照這樣一個高標準，因此PROpel試驗結果令人印象深刻：與有效的標準治療相比，無論mCRPC患者是否攜帶HRR基因突變，奧拉帕利和阿比特龍聯合療法都顯示出顯著的臨床改善。”
默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫學官貝羅毅博士（Roy Baynes）表示：“PROpel試驗結果表明，對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，無論其生物標志物狀態如何，與阿比特龍加潑尼松相比，奧拉帕利聯合阿比特龍加潑尼松可將疾病進展或死亡風險降低1/3。我們期待盡快與全球醫藥監管部門討論這些重要結果，衷心感謝參與這項研究的患者、家屬和醫護人員們。”
在一項預先設定的中期分析中，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉帕利聯合阿比特龍將疾病進展或死亡風險降低了34%（風險比 [HR] 0.66；95% 置信區間 [CI] 0.54-0.81；p< 0.0001）。奧拉帕利聯合阿比特龍組的中位rPFS為24.8個月，而阿比特龍單藥組rPFS為16.6個月。
結果還顯示，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉帕利聯合阿比特龍有改善總生存（OS）的有利趨勢，但在數據截止時該趨勢未達到統計學意義上的差異（數據成熟度為29%）。該試驗將把OS作為關鍵的次要終點繼續進行評估。
來自其他臨床有效性終點的數據，如至首次后續治療時間（TFST）、至二次進展時間（PFS2）、客觀緩解率（ORR），以及前列腺特異性抗原水平和循環系統腫瘤細胞計數，都進一步支持在整個試驗人群中，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉帕利和阿比特龍聯合療法的治療獲益。
奧拉帕利和阿比特龍聯合療法的安全性和耐受性與先前臨床試驗中觀察到的結果，以及單藥治療的已知特征一致。與單獨接受阿比特龍治療的患者相比，奧拉帕利聯合阿比特龍治療的患者阿比特龍的停藥率沒有增加，并且對健康相關的生活質量沒有不利影響（FACT-P：前列腺癌治療功能評估問卷）。
PROpel試驗結果概要
奧拉帕利+阿比特龍 |
安慰劑+阿比特龍 |
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研究者評估的rPFS[1] |
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發生事件的患者數（%） |
168 (42) |
226 (57) |
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PFS中位值（月） |
24.8 |
16.6 |
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風險比（95% 置信區間） p值 |
0.66 (0.54, 0.81) <0.0001 |
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由盲態獨立中央審查組 (BICR) 評估的rPFS[2] |
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發生事件的患者數（%） |
157 (39) |
218 (55) |
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PFS中位值（月） |
27.6 |
16.4 |
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風險比（95% 置信區間） p值[5] |
0.61 (0.49, 0.74) <0.0001 |
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總生存[3] |
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發生事件的患者數（%） |
107 (27) |
121 (30) |
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總生存中位值（月） |
NC[4] |
NC |
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風險比（95% 置信區間） p值 |
0.86 (0.66, 1.12) 0.2923 |
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至二次進展時間 |
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發生事件的患者數（%） |
70 (18) |
94 (24) |
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中位值（月） |
NC |
NC |
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風險比（95% 置信區間） p值[5] |
0.69 (0.51, 0.94) 0.0184 |
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至首次后續治療時間 |
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發生事件的患者數（%） |
183 (46) |
221 (56) |
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中位值（95% CI）（月） |
25.0 (22.2, NC) |
19.9 (17.1, 22.0) |
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風險比（95% 置信區間） p值[5] |
0.74 (0.61, 0.90) 0.0040 |
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客觀緩解率 |
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可評估患者數（%）[6] |
161 |
160 |
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緩解患者數（%） |
94 (58) |
77 (48) |
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Odds ratio (95% CI) |
1.60 (1.02, 2.53) |
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p值[5] |
0.0409 |
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HRR 基因突變狀態的 rPFS[7] |
||||
HRRm |
||||
隨機分組患者數 |
111 |
115 |
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發生事件的患者數（%） |
43 (39) |
73 (63) |
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中位值（月） |
NC |
13.9 |
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風險比（95% 置信區間） |
0.50 (0.34, 0.73) |
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非HRRm |
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隨機分組患者數 |
279 |
273 |
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發生事件的患者數（%） |
119 (43) |
149 (55) |
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中位值（95% CI）（月） |
24.1 (19.6, 27.6) |
19.0 (14.3, 21.9) |
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風險比（95% 置信區間） |
0.76 (0.60, 0.97) |
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[1] 研究者評估的無進展生存期數據；50%成熟度的中期分析（796名患者中的 394 次事件） |
[2] 由盲態獨立中央審查組 (BICR) 評估 |
[3] OS 分析在 29% 的成熟度（796 名患者中的 228 次事件）和顯著性邊界 0.001（雙側）進行；未達到統計學意義上的顯著性。生存期隨訪仍在繼續，并計劃進行進一步分析。 |
[4] 無法統計 |
[5] 很小 |
[6] 可檢測疾病患者基線設定是根據 RECIST 1.1 標準進行，由研究者評估。 |
[7] 按HRR狀態進行探索性亞組分析。 PROpel患者的HRRm狀態是由使用腫瘤組織和血漿ctDNA樣本的回顧性檢測結果確定的。如果通過任一樣本檢測到（一個或多個）HRR基因突變，則將患者分類為HRRm；如果任一樣本均未檢測到HRR基因突變，則將患者分類為非HRRm；18名患者的腫瘤組織或ctDNA樣本檢測均未獲得有效的HRR檢測結果，因此被排除在亞組分析之外。使用Cox比例風險模型進行分析，包括治療組、其他亞組因素和亞組互動治療。 |
最常見的不良事件（AE）（大于或等于 20% 的患者）是貧血（45%）、惡心（28%）和疲勞（28%）。3級或以上的AE為貧血（15%）、高血壓（4%）、尿路感染（2%）、疲勞（1%）、食欲下降（1%）、嘔吐（1%）、虛弱（1%）、背痛（1%），和腹瀉（1%）。在數據截止時，約86%接受奧拉帕利聯合阿比特龍治療且出現AE的患者仍在接受治療。
2021年9月，在預設中期分析中，獨立數據監測委員會得出結論：PROpel試驗達到了rPFS的主要終點。
奧拉帕利在美國被批準用于攜帶HRR基因突變的mCRPC（BRCA突變和其他HRR基因突變）患者；在歐盟、日本和中國獲準用于攜帶BRCA突變的mCRPC患者。
關于轉移性去勢抵抗性前列腺癌
轉移性前列腺癌與高死亡率相關[3]。前列腺癌進展通常由包括睪酮在內的雄性激素驅動[9]。
在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會進展并擴散到身體其他部位[10]。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會在五年內進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），并且其中至少有84%的患者在診斷為CRPC時已經發生了轉移[10]。
在診斷為CRPC時沒有轉移的患者中有33% 的患者可能在兩年內發生轉移[11]。盡管過去十多年mCRPC治療因為使用紫杉烷和新型內分泌類藥物（NHA）取得了進展，但一旦患者一線治療失敗，二線治法的效果顯著下降，該人群的醫療需求未能得到滿足[10],[12],[13],[14]。
關于PROpel試驗
PROpel試驗是一項隨機、雙盲、多中心的 III 期臨床試驗，在之前未接受過化療或NHA等一線治療的mCRPC患者中評估在阿比特龍的基礎上，奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。
兩個治療組中的患者還將每天接受兩次潑尼松或潑尼松龍。臨床主要終點是rPFS，次要終點包括OS、PFS2和TFST。
有關該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關于奧拉帕利
奧拉帕利是PARP抑制劑類首創新藥，是首個在同源重組修復（HRR）缺陷腫瘤細胞中阻斷DNA損傷應答（DDR）的靶向治療藥物，HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變，或由其他藥物（如NHA）引起的功能缺陷。
奧拉帕利等PARP抑制劑可導致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處，復制叉停滯，出現DNA雙鏈斷裂，最終導致腫瘤細胞死亡。在PROpel III 期臨床試驗中，奧拉帕利與靶向雄激素受體（AR）通路的NHA阿比特龍聯合使用。
雄激素受體信號參與的轉錄過程對前列腺癌中的腫瘤細胞生長和存活至關重要[15],[16]。臨床前模型已經確定了PARP和AR通路之間有協同作用，支持在HRR缺陷型和野生型前列腺癌患者中進行奧拉帕利和NHA（如阿比特龍）的聯合治療[17],[18],[19]。
有研究表明雄激素受體轉錄活性受到PARP1調節；奧拉帕利抑制PARP活性可能會降低雄激素受體靶基因的表達，從而增強NHA的活性[15],[18],[20]。此外，阿比特龍可能會改變或抑制某些HRR基因的轉錄，這可能會誘導HRR功能缺陷，增強對PARP抑制劑的敏感性[17],[19],[21],[22]。
奧拉帕利目前已經在多個國家地區獲批用于在DDR通路中存在缺陷的PARP依賴性腫瘤，包括作為單一療法用于鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療，以及與貝伐單抗聯合用于攜帶BRCA突變（BRCAm）和同源重組缺陷（HRD）晚期卵巢癌的一線維持治療。
奧拉帕利還被批準用于攜帶BRCAm、HER2陰性轉移性乳腺癌（在歐盟包括局部晚期乳腺癌）；用于攜帶胚系BRCAm的轉移性胰腺癌和攜帶HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（在歐盟和日本獲批適應癥為攜帶BRCAm）。
奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯合開發和商業推廣。以奧拉帕利為基礎，阿斯利康致力研發一系列靶向DDR通路的潛力新藥。
關于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰略合作
2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號）宣布在全球范圍內達成一項腫瘤領域戰略合作，共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應癥進行臨床開發和商業推廣。
雙方將攜手研發奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯合治療以及單藥治療方案。同時，兩家公司還將獨立開發奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯合治療方案。
關于阿斯利康腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的產品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業，專注于研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業務遍布世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
References |
[1]. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed January 2022. |
[2]. Moreira D, et al. Predicting Time From Metastasis to Overall Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer: Results From SEARCH. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(1):60-66.e2. |
[3]. Chowdhury S, et al. Real-world outcomes in first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the prostate cancer registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-15. |
[4]. George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in a Real-world Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020; 18(4):284-294. |
[5]. de Bono JS, et al. Subsequent Chemotherapy and Treatment Patterns After Abiraterone Acetate in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. |
[6]. Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-160. |
[7]. Beer TM, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol. 2017;71(2):151-154 |
[8]. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. The New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708. |
[9]. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Available at www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. Accessed January 2022. |
[10]. Kirby, M, et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 2021;65(11):1180-1192. |
[11]. Smith MR, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(13):2918-25. |
[12]. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Available at https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. Accessed January 2022. |
[13]. Liu J, et al. Second-line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: a Real-World Data Study Using a Claims Database. Scientific Report. 2020;10(4240):2020. |
[14]. UroToday. Beyond First-line Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Available at https://www.urotoday.com/library-resources/mcrpc-treatment/114592-beyond-first-line-treatment-of-metastatic-castrate-resistant-prostate-cancer.html. Accessed January 2022. |
[15]. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149. |
[16]. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed up to treat prostate cancer: novel AMPK activators emerge for cancer therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441. |
[17]. Li L, et al. Androgen receptor inhibitor–induced “BRCAness” and PARP inhibition are synthetically lethal for castration-resistant prostate cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479. |
[18]. Polkinghorn WR, et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253. |
[19]. Asim M, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;374(8). |
[20]. Ju B-G, et al. A topoisomerase IIbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription. Science. 2006;312(5781):1798-1802. |
[21]. Goodwin JF, et al. A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271. |
[22]. Tarish FL, et al. Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair. Sci Transl Med. 2015; 7(312):312re11. |
